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Acide zolédronique - mode d'emploi, analogues, avis et formulaires de libération (injections en ampoules pour injection) du médicament pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose, du myélome, de l'hypercalcémie tumorale chez l'adulte, l'enfant et la grossesse. Structure

Dans cet article, vous pouvez lire les instructions d'utilisation du médicament acide zolédronique. Fournit des commentaires des visiteurs du site - les consommateurs de ce médicament, ainsi que les opinions des médecins spécialistes sur l'utilisation de l'acide zolédronique dans leur pratique. Une grande demande est d'ajouter activement vos avis sur le médicament: le médicament a aidé ou n'a pas aidé à se débarrasser de la maladie, quelles complications et effets secondaires ont été observés, éventuellement non annoncés par le fabricant dans l'annotation. Analogues de l'acide zolédronique en présence d'analogues structuraux disponibles. Utilisation pour la prévention et le traitement de l'ostéoporose, du myélome, de l'hypercalcémie dans les tumeurs chez l'adulte, l'enfant, ainsi que pendant la grossesse et l'allaitement. La composition du médicament.

L'acide zolédronique est un inhibiteur de la résorption osseuse, un bisphosphonate contenant de l'azote. Il agit principalement sur les os, inhibe l'activité des ostéoclastes et la résorption osseuse.

L'effet sélectif des bisphosphonates sur le tissu osseux est basé sur une forte affinité pour le tissu osseux minéralisé. Après administration intraveineuse, l'acide zolédronique est rapidement redistribué aux os et, comme les autres bisphosphonates, est localisé principalement aux sites de remodelage osseux.

La principale cible moléculaire de l'acide zolédronique dans les ostéoclastes est l'enzyme farnésyl pyrophosphate synthétase (FPS), tandis que la possibilité d'autres mécanismes d'action n'est pas exclue. La longue période d'action est déterminée par la forte affinité pour le centre actif du FPS et une affinité prononcée pour le tissu osseux minéralisé.

À l'exception de son effet antirésorptif élevé, l'effet de l'acide zolédronique sur le tissu osseux est similaire à celui des autres bisphosphonates..

En plus de son effet inhibiteur sur la résorption osseuse, l'acide zolédronique possède des propriétés antitumorales qui fournissent une efficacité thérapeutique dans les métastases osseuses..

In vivo: inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique, qui modifie le microenvironnement de la moelle osseuse, entraînant une diminution de la croissance des cellules tumorales; activité antiangiogénique. La suppression de la résorption osseuse s'accompagne également cliniquement d'une réduction marquée de la douleur..

In vitro: inhibition de la prolifération des ostéoblastes, activité cytotoxique et proapoptotique directe, effet cytostatique synergique avec les médicaments antitumoraux; libération / activité invasive.

L'acide zolédronique, inhibant la prolifération et induisant l'apoptose, a un effet antitumoral direct sur les cellules du myélome humain et le cancer du sein, et réduit également la pénétration des cellules cancéreuses du sein à travers la matrice extracellulaire, ce qui indique ses propriétés antimétastatiques. De plus, l'acide zolédronique inhibe la prolifération des cellules endothéliales humaines et provoque un effet antiangiogénique chez les animaux.

Chez les patients atteints d'hypercalcémie induite par une tumeur, il a été démontré que l'effet de l'acide zolédronique se caractérise par une diminution de la concentration sérique de calcium et une diminution de son excrétion dans l'urine.

Structure

Acide zolédronique + excipients.

Pharmacocinétique

Après le début de la perfusion, la concentration plasmatique d'acide zolédronique augmente rapidement, atteignant une concentration maximale (Cmax) à la fin de la perfusion. Ceci est suivi d'une diminution rapide de la concentration. La liaison aux protéines plasmatiques est faible (environ 50% en moyenne) et ne dépend pas de la concentration de la substance médicamenteuse. L'acide zolédronique n'est pas soumis au métabolisme systémique et est excrété inchangé par les reins (moyenne 39%). La quantité restante est principalement associée au tissu osseux. Ensuite, la libération inverse d'acide zolédronique du tissu osseux dans la circulation systémique et son excrétion par les reins se produisent lentement. Moins de 3% est excrété dans les fèces.

Les indications

  • ostéoporose postménopausique (pour réduire le risque de fractures du fémur, des vertèbres et des fractures extravertébrales, pour augmenter la densité minérale osseuse);
  • prévention des fractures ostéoporotiques (nouvelles) subséquentes chez les hommes et les femmes présentant des fractures du fémur proximal;
  • l'ostéoporose chez les hommes;
  • prévention et traitement de l'ostéoporose médicamenteuse causée par l'utilisation de glucocorticostéroïdes (GCS);
  • prévention de l'ostéoporose postménopausique (chez les patients atteints d'ostéopénie);
  • Maladie osseuse de Paget;
  • métastases osseuses ostéolytiques, ostéoblastiques et mixtes de tumeurs solides et de lésions ostéolytiques dans le myélome multiple, dans le cadre d'une polythérapie;
  • hypercalcémie maligne.

Formulaires de décharge

Concentré pour solution pour perfusion 4 mg dans 5 ml en flacons (injections en ampoules pour injection).

Lyophilisat pour la préparation d'un concentré pour la préparation d'une solution pour perfusion de 4 mg en flacons de 10 ml.

Instructions d'utilisation et posologie

Métastases osseuses dans les tumeurs malignes solides et le myélome multiple

La dose recommandée est de 4 mg par voie intraveineuse, pendant au moins 15 minutes toutes les 3-4 semaines. Les patients doivent également recevoir une prescription de calcium par voie orale à une dose de 500 mg par jour et de vitamine D par voie orale à une dose de 400 ME par jour..

Hypercalcémie due à des tumeurs malignes

En cas d'hypercalcémie (la concentration de calcium sérique ajustée pour l'albumine est supérieure à 12 mg / dl ou 3 mmol / l), la dose unique recommandée du médicament est de 4 mg. Pour assurer une hydratation adéquate du patient, il est recommandé d'administrer du sérum physiologique avant, simultanément ou après la perfusion d'acide zolédronique.

Préparation de la solution pour perfusion

Une solution pour perfusion dans des conditions aseptiques est préparée à partir d'un concentré de 4 mg / 5 ml (contenu d'un flacon). Avant l'introduction du médicament, un concentré est dilué (contenu d'un flacon ou moins, si nécessaire) 100 ml de solution de perfusion sans calcium (solution de chlorure de sodium à 0,9% ou solution de dextrose à 5%).

La solution préparée d'acide zolédronique est de préférence utilisée immédiatement après la préparation. La solution qui n'est pas utilisée immédiatement peut être conservée dans des conditions aseptiques au réfrigérateur à une température de +2 à +8 degrés Celsius pendant 24 heures au maximum..

Avant administration, la solution doit être conservée à l'intérieur jusqu'à ce qu'elle atteigne la température ambiante. Le temps total entre la dilution du concentré, le stockage de la solution préparée dans des conditions aseptiques au réfrigérateur et la fin du médicament ne doit pas dépasser 24 heures.

La solution d'acide zolédronique ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments. Le médicament ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium et d'autres cations divalents, tels que la solution de Ringer. Un système de perfusion séparé doit toujours être utilisé pour administrer la solution d'acide zolédronique..

Effet secondaire

  • anémie;
  • diminution de l'appétit;
  • déshydratation ou déshydratation (se développe à la suite de phénomènes post-perfusion tels que fièvre, vomissements et diarrhée);
  • hypophosphatémie (diminution de la concentration de phosphates dans le sérum sanguin);
  • maux de tête, vertiges;
  • retardement;
  • paresthésie (sensations spontanées de brûlures, fourmillements, fourmis rampantes);
  • somnolence, insomnie;
  • tremblements (mouvements oscillatoires involontaires, rapides et rythmés de parties du corps ou de tout le corps);
  • évanouissement;
  • Hypesthésie (diminution de la sensibilité humaine à tous les stimuli externes);
  • dysgueusie (violation de la perception gustative ou de l'apparition dans la bouche d'un goût inhabituel);
  • anxiété;
  • conjonctivite (inflammation de la membrane muqueuse externe du globe oculaire et de la surface interne des paupières);
  • Douleur dans les yeux;
  • uvéite (inflammation de la choroïde), épisclérite (inflammation de la couche conjonctive entre la sclérotique et la conjonctive), iritis (inflammation de l'iris du globe oculaire);
  • augmentation / diminution marquée de la pression artérielle (TA);
  • rougeur soudaine du visage;
  • toux;
  • dyspnée;
  • démangeaison de la peau;
  • hyperhidrose (augmentation de la transpiration);
  • la peau qui gratte;
  • érythème (rougeur intense limitée de la peau);
  • nausées Vomissements;
  • diarrhée, constipation;
  • dyspepsie (violation de l'activité normale de l'estomac, digestion difficile et douloureuse);
  • douleur dans le haut de l'abdomen, douleur abdominale;
  • reflux gastro-oesophagien;
  • bouche sèche
  • œsophagite (inflammation de la membrane muqueuse de l'œsophage);
  • arthralgie (douleur articulaire);
  • myalgie (douleur musculaire);
  • douleur osseuse
  • douleur dans le dos et les membres;
  • la douleur du cou;
  • raideur dans les muscles et les articulations;
  • gonflement des articulations;
  • spasmes musculaires;
  • douleur dans la région thoracique d'origine musculo-squelettique;
  • arthrite (inflammation de l'articulation);
  • faiblesse musculaire;
  • ostéonécrose de la mâchoire;
  • augmentation de la concentration sanguine de créatinine;
  • pollakiurie (miction rapide);
  • protéinurie (protéine dans l'urine);
  • grippe, syndrome pseudo-grippal, rhinopharyngite;
  • réactions d'hypersensibilité, y compris réaction anaphylactique, choc anaphylactique, œdème de Quincke, bronchospasme, urticaire;
  • fièvre, frissons;
  • fatigue, asthénie, malaise général;
  • œdème périphérique;
  • la soif.

Contre-indications

  • troubles graves du métabolisme minéral, y compris hypocalcémie;
  • insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine (CC) inférieure à 35 ml / min);
  • grossesse;
  • lactation (allaitement maternel);
  • âge jusqu'à 18 ans;
  • hypersensibilité à l'acide zolédronique ou à tout bisphosphonate.

Grossesse et allaitement

L'utilisation d'acide zolédronique pendant la grossesse et l'allaitement est contre-indiquée.

Utilisation chez les enfants

Le médicament est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans..

Utilisation chez les patients âgés

Les patients âgés en l'absence de restrictions sur la réduction de la dose ne sont pas nécessaires.

instructions spéciales

Utiliser avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale de gravité légère à modérée; chez les patients présentant une combinaison complète ou incomplète d'asthme bronchique, de polypose nasale récurrente et de sinus paranasaux et d'intolérance à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris des antécédents de; avec une utilisation simultanée avec des médicaments qui peuvent affecter de manière significative la fonction rénale (par exemple, avec des antibiotiques aminoglycosides ou des diurétiques qui provoquent une déshydratation).

En cas d'utilisation répétée, avant chaque administration, la concentration sérique de créatinine doit être déterminée. Si les données obtenues indiquent une détérioration de la fonction rénale, il est nécessaire d'évaluer le risque et les bénéfices du traitement.

Avant la perfusion, le patient doit être exclu de la déshydratation. Pour assurer une hydratation adéquate, l'introduction de solution saline est recommandée avant, pendant ou après la perfusion d'acide zolédronique. La surhydratation du patient doit être évitée en raison du risque de complications du système cardiovasculaire..

Après l'introduction de Zoledronova, une surveillance constante de la concentration de calcium, de phosphore, de magnésium et de créatinine dans le sérum sanguin est nécessaire.

En cas d'hypocalcémie, d'hypophosphatémie ou d'hypomagnésémie, un traitement d'entretien à court terme est nécessaire..

Influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes de contrôle

En raison du fait que les étourdissements sont l'un des effets secondaires de l'acide zolédronique, les patients doivent être prudents lorsqu'ils effectuent des activités potentiellement dangereuses. Si des étourdissements surviennent, vous devez vous abstenir de ces activités.

Interaction médicamenteuse

Avec l'utilisation simultanée de bisphosphonates et d'aminoglycosides, le taux de calcium sérique peut rester réduit plus longtemps que nécessaire, car un effet additif sur la concentration sérique de calcium est possible.

En cas d'utilisation simultanée avec des médicaments pouvant avoir des effets néphrotoxiques, le risque de détérioration de la fonction rénale augmente.

Analogues du médicament acide zolédronique

Analogues structuraux de la substance active:

  • Aklast;
  • Blaster;
  • Veroclast;
  • Zolédronate;
  • Zoledrex;
  • Zolendronik Rus 4;
  • Zolera;
  • Solerix;
  • Zometa;
  • Métastazole;
  • Ostéostatique;
  • Résoclastine;
  • Resorb;
  • Rezoskan, 99mTc;
  • Targesol.

Analogues du médicament acide zolédronique par le groupe pharmacologique (correcteur du métabolisme des tissus osseux et cartilagineux):

  • Adgelon;
  • Actonel;
  • Alendrokern;
  • Alflutop;
  • Aminoartrine;
  • Aredia;
  • Artogistan;
  • Arthrin
  • Biartrine;
  • Bivalos;
  • Binosto;
  • Bonviva;
  • Bondronate;
  • Bonefos;
  • Veprena;
  • Veroclast;
  • Videhol;
  • Gialgan Phidias;
  • Hyalripyer;
  • Glucosamine;
  • Dihydrotachystérol;
  • Don;
  • Drastop;
  • Zemplar;
  • Zoledrex;
  • Zometa;
  • Ideos;
  • Intragel;
  • Injectran;
  • Calcitonine;
  • Clobier;
  • Complivit calcium D3;
  • Xidiphone;
  • Métastazole;
  • Miacalcic;
  • Mucosate;
  • Natekal;
  • Natemille;
  • Sulfate de chondroïtine de sodium;
  • Ossin;
  • Ostalon;
  • Osteogenon;
  • Ostéokéa;
  • Ostéolate;
  • Osterepar;
  • Pamidronate Medac;
  • Pomegara
  • Cabanon;
  • Résoclastine;
  • Rizarteva;
  • Risendros;
  • Rockaltrol;
  • Sinoart;
  • Skelid
  • Stromette;
  • Structum;
  • Sustilak;
  • Tazan
  • Targesol;
  • Tachistine;
  • Tevanat;
  • Teraflex;
  • Tridine;
  • Forosa;
  • Forsteo;
  • Fosamax;
  • Chondractive;
  • Chondramine;
  • Chondroïtine;
  • Chondroxide;
  • Chondrofène;
  • Chondroflex;
  • Exciva;
  • Elbona;
  • Etalfa;
  • Unium.

Retour d'expérience d'un traumatologue

Les fractures associées à l'ostéoporose sont souvent répétées si aucune mesure n'est prise. Pour la prévention des fractures primaires et pour la prévention de nouvelles, je prescris aux patients des médicaments qui affectent le métabolisme osseux et cartilagineux, y compris l'administration intraveineuse d'acide zolédronique. Il s'agit généralement de plusieurs perfusions uniques, réalisées à des intervalles de 3 à 4 semaines. Bien sûr, tous les patients ne peuvent pas se permettre une telle prévention, car le médicament est cher. En général, l'acide zolendronique est bien toléré, mais presque tous les patients après un compte-gouttes se plaignent de vertiges ou de maux de tête, de nausées, de douleurs dans le dos ou les articulations. Mais la qualité de vie n'est pas violée de manière significative, car la santé est plus importante.

Acide zolédronique

Acide zolédronique: mode d'emploi et avis

Nom latin: acide zolédronique

Code ATX: M05BA08

Ingrédient actif: acide zolédronique (acide zolédronique)

Producteur: Farmideya LLC (Lettonie), Biokad ZAO, Pharm-Sintez ZAO (Russie), Bion LLC (Russie)

Mise à jour de la description et de la photo: 18/10/2018

Prix ​​en pharmacie: à partir de 2462 roubles.

Acide zolédronique - Bisphosphonate, inhibiteur de la résorption osseuse.

Forme de libération et composition

Formes posologiques de l'acide zolédronique:

  • solution à diluer pour perfusion: un liquide clair, incolore ou avec une légère teinte jaune (5 ml dans une bouteille en plastique, 1 bouteille dans un paquet en carton);
  • poudre lyophilisée pour la préparation d'une solution stérile pour perfusion (4 mg par flacon, 1 flacon en carton).

Selon le fabricant, la substance en poudre peut avoir l'emballage suivant: 10 g dans une bouteille en verre de couleur foncée; 5 g, 10 g, 25 g, 50 g ou 100 g chacun dans une boîte en polymère; 5 g, 10 g, 25 g, 50 g ou 100 g chacun dans un bocal en verre foncé; 100 g, 500 g ou 1000 g dans un sac en plastique à trois couches, 1 sac est emballé dans un sac multicouche laminé de papier d'aluminium et un récipient; 5 g, 10 g, 15 g, 20 g, 30 g, 50 g, 100 g chacun dans un bocal.

Dans 1 bouteille de concentré contient:

  • substance active: acide zolédronique monohydraté - 4,264 mg, ce qui équivaut à la teneur de 4 mg d'acide zolédronique;
  • composants auxiliaires: citrate de sodium dihydraté, mannitol, eau pour injection.

1 flacon de poudre lyophilisée contient 4 mg d'acide zolédronique.

Propriétés pharmacologiques

Pharmacodynamique

L'acide zolédronique est un bisphosphonate hautement efficace qui agit sélectivement sur le tissu osseux. En agissant sur les ostéoclastes, le médicament inhibe la résorption osseuse.

L'inhibition de l'activité des ostéoclastes fournit un mécanisme moléculaire précis qui n'est pas entièrement compris. Une affinité élevée pour le tissu osseux minéralisé fournit un effet sélectif des bisphosphonates sur le tissu osseux, tandis que le médicament n'a pas d'effet indésirable sur la minéralisation, la formation et les propriétés mécaniques des os.

Des études in vivo ont confirmé les propriétés antitumorales de l'acide zolédronique, qui réduisent la croissance des cellules tumorales. Le médicament modifie le microenvironnement de la moelle osseuse, ralentit la résorption osseuse ostéoclastique, a une activité antiangiogénique, réduit considérablement la douleur.

Les propriétés antitumorales du médicament, qui fournissent une efficacité dans les métastases osseuses in vitro, sont l'inhibition de la prolifération des ostéoblastes, des effets pro-apoptotiques et cytostatiques directs, un effet cytostatique synergique lorsqu'il est combiné avec des agents antitumoraux, une activité invasive ou anti-adhésive.

En raison de sa capacité à supprimer la prolifération et à induire l'apoptose, l'acide zolédronique a un effet antitumoral directement sur les cellules myélomateuses et le cancer du sein. Les propriétés antimétastatiques du médicament sont confirmées par une diminution de la pénétration des cellules cancéreuses du sein à travers la matrice extracellulaire. En inhibant la prolifération des cellules endothéliales humaines et animales, il manifeste son effet antiangiogénique.

Avec des lésions osseuses métastatiques contre les néoplasmes malins solides, le médicament empêche la compression de la moelle épinière, le développement de fractures pathologiques et réduit l'hypercalcémie tumorale. L'activité antitumorale réduit le besoin de radiothérapie et de chirurgie. Le médicament inhibe la progression de la douleur. Chez les patients atteints de foyers ostéolytiques, l'effet thérapeutique est plus prononcé qu'avec les ostéoblastiques.

L'utilisation de 4 mg d'acide zolédronique dans le traitement du myélome multiple et du cancer du sein avec au moins une lésion osseuse a un effet thérapeutique équivalent à 90 mg de pamidronate.

L'effet du médicament dans l'hypercalcémie tumorale se manifeste par une diminution des niveaux de calcium sérique et de l'excrétion de calcium par les reins. Les niveaux de calcium se normalisent généralement après 4 à 10 jours, une rechute (taux de calcium sérique ajustés à l'albumine sérique d'au moins 2,9 mmol / L) survient après 30 à 40 jours. L'efficacité de l'acide zolédronique dans le traitement de l'hypercalcémie ne dépend pas de manière significative de la dose utilisée - 4 mg ou 8 mg.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique est indépendante de la dose.

La concentration sérique d'acide zolédronique augmente rapidement dès le début de la perfusion; à la fin de l'administration, elle atteint son apogée. Après 4 heures, le niveau de concentration diminue de 10%, après 24 heures, il y a une diminution du niveau de concentration de moins de 1% du pic, suivie d'une période prolongée de faible teneur en médicament, ne dépassant pas 0,1% du niveau maximum, jusqu'à la prochaine administration au jour 28.

Après administration intraveineuse, l'acide zolédronique, sans être métabolisé, est excrété par les reins en trois étapes inchangées. Élimination rapide de la circulation systémique avec des demi-vies de 0,24 heures et 1,87 heures et la dernière étape longue avec une demi-vie de 146 heures. Des injections répétées tous les 28 jours n'entraînent pas de cumul du médicament. Son contenu dans l'urine dans les 24 heures suivant la perfusion est de 39 ± 16% de la dose administrée, l'autre partie interagit avec le tissu osseux. Le processus de libération d'acide zolédronique des tissus osseux dans la circulation systémique se produit lentement, avec son excrétion progressive par les reins. La clairance plasmatique totale ne dépend pas de la dose d'acide zolédronique, de l'âge, du sexe, du poids corporel ou de la race du patient, et est de l'ordre de 5,04 ± 2,5 l / h.

Aucune étude pharmacocinétique de l'hypercalcémie et des atteintes à la fonction hépatique n'a été menée..

Les résultats in vitro d'études sur l'acide zolédronique indiquent qu'il n'inhibe pas les isoenzymes du système du cytochrome P450, ne subit pas de biotransformation, ce qui signifie que l'état de la fonction hépatique ne peut pas affecter de manière significative sa pharmacocinétique.

Jusqu'à 3% de la dose administrée est excrétée dans les intestins.

La faible affinité du médicament est montrée pour les composants cellulaires du sang, la liaison aux protéines plasmatiques ne dépend pas de la concentration d'acide zolédronique et est d'environ 56%.

La clairance de la créatine est corrélée positivement avec la clairance rénale de l'acide zolédronique, qui est de 75 ± 33% de la clairance de la créatinine de 84 ± 29%.

En cas d'insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine (CC) de 20 ml / min ou une insuffisance rénale modérée (CC 50 ml / min), la clairance de l'acide zolédronique sera respectivement de 37% et 72% de la clairance du zolédronate chez les patients atteints de CC 84 ml / min.

Indications pour l'utilisation

  • myélome multiple - dans le cadre d'une thérapie complexe;
  • métastases osseuses dans le cancer de la prostate, le cancer du sein et d'autres néoplasmes malins solides;
  • hypercalcémie maligne.

Contre-indications

  • dysfonction rénale sévère (CC inférieur à 30 ml / min);
  • période de grossesse;
  • allaitement maternel;
  • enfance;
  • hypersensibilité aux bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique et les composants auxiliaires du médicament.

Il faut faire preuve de prudence lors de la prescription d'acide zolédronique pour une insuffisance rénale légère à modérée (CC supérieure à 30 ml / min), une insuffisance hépatique sévère, l'asthme bronchique par aspirine, l'utilisation simultanée de calcitonine, d'aminosides, d'agents antiangiogéniques, de diurétiques «en boucle» et d'autres causes. hypocalcémie de médicaments, médicaments à activité néphrotoxique.

Instructions pour l'utilisation de l'acide zolédronique: méthode et dosage

Concentré pour solution pour perfusion

La solution finale du médicament est destinée à une perfusion intraveineuse (iv) pendant 15 minutes ou plus.

Dans des conditions aseptiques, immédiatement avant utilisation, le contenu d'une bouteille de concentré d'acide zolédronique est mélangé avec 100 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de dextrose à 5%.

Ne pas mélanger avec des solutions contenant du calcium, la solution de Ringer et d'autres médicaments!

L'acide zolédronique est administré en tant que système de perfusion séparé!

Si nécessaire, la solution finie peut être conservée au réfrigérateur à une température de 2 à 8 ° C dans des conditions aseptiques pendant 24 heures maximum. Avant la perfusion, la solution doit être retirée du réfrigérateur pour l’obtenir à température ambiante. Il convient de garder à l'esprit que la période allant du moment de la préparation de la solution à la fin de l'administration ne doit pas dépasser 24 heures.

Posologie recommandée d'acide zolédronique:

  • métastases osseuses sur fond de tumeurs malignes solides et de myélome multiple: 4 mg une fois toutes les 3-4 semaines, en outre, le patient doit être prescrit un apport oral de calcium à une dose quotidienne de 500 mg et de vitamine D - 400 ME (unités internationales) par jour;
  • hypercalcémie due à des tumeurs malignes: (la concentration de calcium sérique corrigé à l'albumine est supérieure à 12 mg / dl ou 3 mmol / l) - 4 mg une fois. Pour assurer l'équilibre hydrique de l'organisme, une injection de solution saline doit être injectée au patient avant, pendant ou après la perfusion..

Les patients âgés ne nécessitent pas de correction du schéma posologique de l'acide zolédronique.

L'utilisation du médicament dans l'hypercalcémie due à des néoplasmes malins chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ne doit être prescrite qu'après une comparaison minutieuse du risque et de l'effet attendu du traitement. Avec un indice de créatinine sérique inférieur à 400 μmol / L ou 4,5 mg / dl, aucun ajustement posologique n'est nécessaire.

Posologie recommandée pour les métastases osseuses des tumeurs malignes courantes et du myélome multiple chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée:

  • KK 50-60 ml / min: 3,5 mg ou 4,4 ml de concentré;
  • KK 40–49 ml / min: 3,3 mg ou 4,1 ml de concentré;
  • KK 30–39 ml / min: 3 mg ou 3,8 ml de concentré.

La concentration de créatinine sérique doit être déterminée avant l'introduction de chaque dose suivante du médicament, en cas de détérioration de la fonction rénale, la dose suivante doit être différée.

Critères d'évaluation de la dysfonction rénale:

  • patients avec une concentration sérique initiale de créatinine inférieure à 1,4 mg / dl: si la concentration de créatinine a augmenté de 0,5 mg / dl;
  • patients avec une concentration sérique initiale de créatinine supérieure à 1,4 mg / dl: si la concentration de créatinine a augmenté de 1 mg / dl.

Ne reprendre le traitement à la dose initiale qu'après rétablissement des niveaux de créatinine à des valeurs supérieures ou inférieures de 10% à la valeur d'origine.

Poudre lyophilisée pour solution pour perfusion

La solution finie d'acide zolédronique est utilisée par voie intraveineuse et sous forme d'injections dans les métastases osseuses et les lésions ostéolytiques en cas de myélome multiple dans le cadre d'une polythérapie. Immédiatement avant l'administration, 4 mg de poudre sont mélangés à 5 ml d'eau pour préparations injectables et agités soigneusement jusqu'à dissolution complète. Ensuite, la solution résultante a été diluée dans 50 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution de dextrose à 5%. Durée de la perfusion 15 minutes.

Ne pas utiliser de solutions de perfusion contenant du calcium.

Posologie recommandée: 4 mg une fois toutes les 3-4 semaines.

Les patients atteints d'hypercalcémie causée par une tumeur maligne doivent bénéficier d'une hydratation adéquate pendant la perfusion. L'administration répétée du médicament à une dose de 8 mg est indiquée pour exacerber les symptômes après avoir atteint une concentration sérique de calcium allant jusqu'à 2,7 mmol / l ou en cas d'immunité à la première administration. Pour évaluer l'effet, l'intervalle entre la première et la deuxième perfusion doit être d'au moins une semaine.

En cas d'insuffisance rénale légère à modérée, aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Avant chaque perfusion, une détermination de la concentration sérique de créatinine est nécessaire.

Effets secondaires

  • du système lymphatique et du sang: souvent - anémie; rarement - pancytopénie; parfois - leucopénie, thrombocytopénie;
  • du système nerveux: souvent - paresthésie, maux de tête; rarement - étourdissements, hypesthésie, dysgueusie, tremblements, hyperesthésie; très rarement - convulsions, dans le contexte de l'hypocalcémie - kinesthésie et tétanie; fréquence inconnue - somnolence;
  • troubles mentaux: souvent - troubles du sommeil; rarement - un sentiment d'anxiété; rarement - confusion;
  • de la part de l'organe de vision: souvent - conjonctivite; parfois - vision floue; très rarement - épisclérite, uvéite; fréquence inconnue - sclérite, pathologie inflammatoire de l'orbite;
  • du tractus gastro-intestinal: souvent - anorexie, nausées, vomissements; parfois - bouche sèche, douleurs abdominales, diarrhée, constipation, dyspepsie, stomatite;
  • par le système respiratoire, la poitrine et les organes médiastinaux: parfois - toux, essoufflement; rarement - maladie pulmonaire interstitielle; la fréquence est inconnue - bronchospasme;
  • réactions dermatologiques: parfois - démangeaisons cutanées, transpiration excessive, éruption cutanée (y compris érythémateuse, maculaire); fréquence inconnue - urticaire;
  • du tissu musculo-squelettique et conjonctif: souvent - douleur osseuse, myalgie, arthralgie, douleur généralisée, raideur articulaire; rarement - nécrose de la mâchoire, crampes musculaires; la fréquence est inconnue - une violation soudaine prononcée de la mobilité articulaire, une douleur intense dans les articulations, les muscles et / ou les os (y compris une capacité limitée à travailler), des fractures diaphysaires atypiques et sous-pliées du fémur;
  • de la part du cœur et des vaisseaux sanguins: parfois - une augmentation ou une diminution prononcée de la pression artérielle (TA); rarement - bradycardie, dans le contexte de l'hypocalcémie - arythmie; la fréquence est inconnue - fibrillation auriculaire, dans le contexte d'une baisse de la pression artérielle chez les patients présentant des facteurs de risque - évanouissement ou collapsus circulatoire;
  • du système urinaire: souvent - altération de la fonction rénale; parfois - hématurie, protéinurie, insuffisance rénale aiguë;
  • du système immunitaire: parfois - réactions d'hypersensibilité; rarement - œdème de Quincke; fréquence inconnue - réaction anaphylactique ou choc;
  • indicateurs de laboratoire: très souvent - hypophosphatémie; souvent - hypocalcémie, augmentation des concentrations sériques de créatinine et d'urée; parfois - hypokaliémie, hypomagnésémie; rarement - hypernatrémie, hyperkaliémie;
  • troubles généraux: souvent une réaction de phase aiguë, fièvre, syndrome pseudo-grippal, malaise général, frissons, bouffées vasomotrices, asthénie, œdème périphérique; rarement - douleur thoracique, gain de poids; rarement - arthrite, gonflement des articulations;
  • réactions locales: rarement - douleur, rougeur, gonflement, irritation, resserrement au site d'injection.

Surdosage

Symptômes d'un surdosage aigu d'acide zolédronique: altération de la fonction rénale, insuffisance rénale, modification de la composition électrolytique, y compris le taux de calcium, de magnésium et de phosphate dans le plasma sanguin.

Traitement: surveillance continue de l'état du patient, avec les manifestations cliniques de l'hypocalcémie, une goutte de gluconate de calcium est indiquée.

instructions spéciales

Le développement de la surhydratation du patient pendant le traitement avec l'acide zolédronique ne peut pas être autorisé, car cela peut entraîner des complications du système cardiovasculaire.

L'utilisation d'acide zolédronique doit être accompagnée d'une surveillance constante du niveau de concentration de calcium, de magnésium, de phosphore et de créatinine dans le sérum sanguin. En cas d'hypocalcémie, d'hypomagnésémie ou d'hypophosphatémie, le patient se voit en outre prescrire une administration à court terme des médicaments appropriés.

En cas d'hypercalcémie non traitée, il est nécessaire de surveiller attentivement la fonction rénale.

Il convient de garder à l'esprit qu'avec les métastases osseuses, l'effet thérapeutique de l'utilisation de l'acide zolédronique pour réduire le risque de compression de la moelle épinière, de fractures pathologiques, d'hypercalcémie d'origine tumorale, de réduction du besoin de radiothérapie ou d'opérations osseuses se produit après 2-3 mois de thérapie.

L'ostéonécrose de la mâchoire est possible, le groupe à risque le plus probable comprend les patients atteints de pathologies oncologiques (en particulier le cancer du sein commun, le myélome) avec une chimiothérapie simultanée, une radiothérapie, la prise de médicaments anti-angiogéniques, des glucocorticostéroïdes, ainsi que des maladies buccales concomitantes (y compris les antécédents), infections, anémie, coagulopathie.

Étant donné que les maladies dentaires (extraction dentaire, maladie parodontale, mauvaise fixation des prothèses dentaires) sont l'un des facteurs de risque, avant d'utiliser le médicament, il est nécessaire de procéder à un examen dentaire et à un assainissement complet de la cavité buccale. Toute intervention dentaire invasive lors de l'utilisation de l'acide zolédronique peut contribuer à la détérioration du patient.

Dans de rares cas, pendant le traitement avec des bisphosphonates, une ostéonécrose du bassin ou du fémur, un conduit auditif externe se développe.

Avec une thérapie prolongée aux bisphosphonates pour l'ostéoporose, l'apparition de fractures sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur (du petit trochanter à la fosse supracondylienne) peut survenir. Une caractéristique de ces fractures est qu'elles peuvent survenir spontanément ou avec un traumatisme minimal. En cas de douleur à la cuisse ou à l'aine, il est nécessaire de réaliser des tests diagnostiques d'imagerie pour une fracture de stress pouvant survenir plusieurs semaines avant le développement d'une fracture complète du fémur. Les patients avec une fracture complète du fémur nécessitent un examen du fémur controlatéral, car la fracture peut être des deux côtés. Le processus de fusion de ces fractures est long. La décision de continuer à utiliser le médicament est prise individuellement après avoir comparé les risques et les avantages du traitement.

L'apparition possible de douleurs musculaires est transitoire..

Le risque d'hypocalcémie, y compris sous une forme sévère avec arythmie cardiaque, tétanie, engourdissement et convulsions, doit être pris en compte. Lorsqu'il est associé à des médicaments qui provoquent une hypocalcémie, des précautions particulières doivent être prises. Avant de commencer le traitement, vous devez déterminer le niveau de calcium dans le sérum sanguin et ajuster l'hypocalcémie, des préparations de calcium et de vitamine D sont prescrites au patient..

Dans le traitement de l'acide zolédronique, l'utilisation d'autres bisphosphonates est contre-indiquée.

Influence sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes complexes

En raison du développement possible d'étourdissements, de confusion pendant le traitement par l'acide zolédronique, il convient d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de mécanismes.

Grossesse et allaitement

La nomination d'acide zolédronique pendant la grossesse est contre-indiquée, car il existe une menace potentielle d'effets indésirables sur le fœtus.

Pendant le traitement, les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception fiables.

La conception pendant le traitement peut provoquer des malformations fœtales du fœtus (y compris des anomalies du squelette). La période de temps après l'utilisation des bisphosphonates n'est pas définie, ce qui est sans danger pour la conception.

Selon les instructions, l'acide zolédronique ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

L'effet sur la fertilité humaine n'a pas été établi.

Utilisation dans l'enfance

Il est contre-indiqué d'utiliser l'acide zolédronique pour le traitement des enfants de moins de 18 ans, car la sécurité d'utilisation et l'efficacité du médicament n'ont pas été établies..

En cas d'insuffisance rénale

En cas d'insuffisance rénale sévère (CC inférieur à 30 ml / min), l'utilisation de l'acide zolédronique est contre-indiquée.

La correction du schéma posologique n'est pas requise chez les patients dont la CC est supérieure à 60 ml / min ou la créatinine sérique inférieure à 400 μmol / l ou 4,5 mg / dl.

La posologie recommandée d'acide zolédronique pour les métastases osseuses des tumeurs malignes courantes et le myélome multiple pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée:

  • KK 50-60 ml / min: 3,5 mg;
  • KK 40–49 ml / min: 3,3 mg;
  • KK 30–39 ml / min: 3 mg.

La concentration de créatinine sérique doit être déterminée avant l'introduction de chaque dose suivante du médicament, en cas de détérioration de la fonction rénale, la dose suivante doit être différée.

Critères d'évaluation de la dysfonction rénale:

  • patients avec une concentration sérique initiale de créatinine inférieure à 1,4 mg / dl: si la concentration de créatinine a augmenté de 0,5 mg / dl;
  • patients avec une concentration sérique initiale de créatinine supérieure à 1,4 mg / dl: si la concentration de créatinine a augmenté de 1 mg / dl.

Ne reprendre le traitement à la dose initiale qu'après rétablissement des niveaux de créatinine à des valeurs supérieures ou inférieures de 10% à la valeur d'origine.

Utilisation dans la vieillesse

Pour les patients âgés, la correction du schéma posologique de l'acide zolédronique n'est pas requise.

Interaction médicamenteuse

Aucune interaction cliniquement significative avec d'autres agents antitumoraux fréquemment utilisés, des antibiotiques, des analgésiques, des diurétiques.

Étant donné que l'administration simultanée d'aminosides, de calcitonine et de diurétiques «en boucle» provoque une diminution prolongée du taux de calcium dans le plasma sanguin, la prudence est recommandée dans ces combinaisons..

Avec prudence, il est nécessaire d'utiliser des agents ayant un effet néphrotoxique..

Avec l'administration iv de thalidomide, le risque de développer des troubles fonctionnels des reins augmente.

L'acide zolédronique est pharmaceutiquement incompatible avec la solution de Ringer et d'autres solutions de perfusion contenant des ions calcium.

Analogues

Les analogues structuraux de l'acide zolédronique sont: Zoledronate-Teva, Zoledreks, Aklast, Zomet, Blaster, Veroclast, Zoleriks, Zolendronik-Rus 4, Rezoklastin FS, Resorba.

Termes et conditions de stockage

Garder hors de la portée des enfants..

Conserver à des températures allant jusqu'à 25 ° C dans un endroit sombre..

Date d'expiration - 3 ans.

Conditions de vacances en pharmacie

Ordonnance disponible.

Avis sur Zoledronic Acid

Selon les critiques, l'acide zolédronique est un remède efficace, mais peut provoquer des effets secondaires indésirables..

Le prix de l'acide zolédronique en pharmacie

Les données sur le prix de l'acide zolédronique ne sont pas disponibles.

Préparations pour le traitement de l'ostéoporose

L'ostéoporose en fréquence d'apparition est en second lieu seulement aux pathologies du système cardiovasculaire, au diabète et aux maladies oncologiques. Il est principalement observé chez les femmes pendant la ménopause, mais dans d'autres catégories de personnes, il est également souvent enregistré.

Types et description des médicaments pour l'ostéoporose

L'ostéoporose des os, des articulations et de la colonne vertébrale est une maladie systémique associée à une perte de densité osseuse et à sa destruction progressive. Les os du patient ne peuvent pas retenir les sels de calcium, de sorte que le système musculo-squelettique devient sensible aux fractures même avec une légère ecchymose.

L'ostéoporose chez les personnes âgées est considérée comme primaire, la forme secondaire se développe dans un contexte de diverses maladies.

Le traitement de l'ostéoporose, en plus de l'alimentation, comprend nécessairement l'utilisation de médicaments spéciaux. L'erreur est l'opinion qu'il suffit de boire des médicaments à base de calcium - avec l'ostéoporose, l'élément n'est pas absorbé et sera inutile sans prendre de médicaments spéciaux. Mais dans la thérapie complexe, il est nécessairement impliqué et convient également à la prévention des troubles métaboliques du calcium et du phosphore lors de l'ostéopénie initiale.

La classification des médicaments contre l'ostéoporose est donnée ci-dessous:

Groupe de médicamentsExemple de médecinePrix, roubles
BisphosphonatesResorba6000
Préparations de calciumCalcium D3 Nycomed370
Oestrogènes, gestagènesFemoston Conti980
Bisphosphonates plus vitamine DFosavans Forte1300
Préparations à base de strontiumBivalos1500
CalcitonineMiacalcic1100

De plus, tous ces médicaments peuvent être divisés en ceux qui ne permettent pas à la masse osseuse de se dissoudre et ceux qui stimulent la croissance de la masse osseuse. Seul un médecin peut les prescrire, en fonction des résultats de la densitométrie, des tests hormonaux, du phosphore, du calcium, etc..

Acide zolédronique

Les remèdes les plus modernes contre l'ostéoporose sont fabriqués à base de bisphosphonates - inhibiteurs de la résorption osseuse. Parmi les noms des bisphosphonates, les préparations d'acide zolédronique se distinguent:

Les médicaments ne sont disponibles que sous forme de solution pour perfusion, en raison de la complexité de l'application, ils ne peuvent être administrés que dans des établissements médicaux. La substance agit sur le tissu osseux, inhibant l'activité des ostéoclastes et arrêtant la résorption osseuse. L'acide zolédronique présente une affinité élevée pour la composition minérale des os, par conséquent, ces médicaments sont les plus efficaces dans le traitement de l'ostéoporose.

Après administration, le médicament est localisé dans les zones les plus endommagées des os, les «scellant».

Avant d'utiliser le médicament, il est important d'assurer un niveau élevé d'hydratation corporelle. Habituellement, 1 dose (1 bouteille) de médicaments une fois par an suffit pour le traitement. De plus, au cours de l'année, du calcium et de la vitamine D sont prescrits. Les principales indications thérapeutiques:

  • l'ostéoporose postménopausique;
  • fractures du col fémoral, de la colonne vertébrale;
  • l'ostéoporose chez les hommes;
  • perte osseuse due aux corticostéroïdes;
  • Maladie de Paget.

Il est interdit d'être traité avec ces médicaments pour la lactation, la grossesse, jusqu'à 18 ans, avec des troubles métaboliques sévères. Après avoir administré le médicament pour la première fois, la plupart des patients développent des symptômes pseudo-grippaux, parfois sévères, qui disparaissent en 1 à 3 jours. L'administration ultérieure du médicament est beaucoup plus facile. Le prix des fonds avec de l'acide zolédronique est élevé - 10 000 à 18 000 roubles.

Autres bisphosphonates

La liste des bisphosphonates utilisés dans le traitement des troubles minéraux comprend d'autres médicaments à base d'autres composants actifs. L'action des meilleurs médicaments sûrs dans le traitement de l'ostéoporose est basée sur leur mauvaise absorption, ce qui oblige à les déposer dans un dépôt. Environ 1/10 de cela inhibe intensivement la résorption osseuse..

Un certain nombre de médicaments peuvent être pris par voie orale deux heures avant les repas, avec beaucoup d'eau. Cette forme d'administration présente des inconvénients - il y a une grave irritation de l'œsophage, qui peut provoquer une inflammation. L'administration intraveineuse de médicaments est préférée, bien que ces médicaments soient plus chers. Voici la liste de base des nouveaux bisphosphonates:

  • avec de l'acide risédronique - Risedrons, Actonel, Rizarteva;
  • avec de l'acide alendronique - Binosto, Tevabon, Alendronat;
  • à l'acide ibadronique - Bonviva.

Le prix de 10 comprimés ne dépasse généralement pas 1500-2000 roubles, une dose de seringue coûte 3000-6000 roubles. 1 comprimé par semaine est prescrit, le déroulement du traitement est déterminé par les résultats des tests. En cas de brûlures d'estomac, de douleurs à l'estomac, il est recommandé de passer à d'autres formes d'application.

Myocalcine avec calcitonine

Les médicaments à base d'hormones de calcitonine étaient les meilleurs avant l'introduction des bisphosphonates dans la pratique médicale. Cette substance dans le corps est produite par des cellules spéciales de la glande thyroïde, du thymus et de la glande parathyroïde. Sans calcitonine, une régulation adéquate du métabolisme minéral est impossible. Des analogues d'hormones synthétiques sont en cours de production pour le traitement de l'ostéoporose et sont extraits du saumon..

Le produit pharmaceutique le plus populaire du groupe est Myokaltsik, ses propriétés sont les suivantes:

  • suppression de l'activité des ostéoclastes qui détruisent les os;
  • effet analgésique sur la douleur ostéogénique.

Le médicament est introduit dans le corps par irrigation du nez - il est libéré sous forme de spray, après quoi la substance active est immédiatement absorbée. Parmi les effets secondaires, des nausées, des vomissements sont observés et peuvent survenir immédiatement après l'application. De plus, on note souvent de la fièvre, des douleurs abdominales, des troubles des selles et une déficience visuelle. La dose quotidienne est de 200 UI, le cours peut aller de 2 à 4 semaines à 6 mois. Dans une bouteille d'une valeur de 1100 roubles - 14 doses. Analogues du médicament - Calcitrin, Alostin, Sibacalcin, Veprena.

Oestrogènes

Curieusement, les hormones sexuelles féminines peuvent également traiter l'ostéoporose. L'effet thérapeutique est dû à un affaiblissement des symptômes de la ménopause, une augmentation du niveau d'oestrogène dans le sang, ce qui donne les résultats suivants:

  • augmentation de la résistance osseuse;
  • arrêter la diminution de la densité osseuse;
  • augmentation de la force du fémur, des vertèbres;
  • Réduction de 30 à 60% du risque de fracture.

Ce traitement a ses inconvénients. Alors que les œstrogènes sont des médicaments sûrs pour les femmes en début de ménopause, chez les hommes, ils n'ont absolument aucun effet thérapeutique et peuvent être nocifs. Pour les personnes des deux sexes âgées, elles sont dangereuses - elles augmentent le risque de cancer du sein, exacerbant l'ischémie cardiaque. De nombreuses femmes de plus de 65 à 70 ans ont augmenté la densité sanguine, une thrombose s'est produite, des saignements utérins sont apparus, une hypertension, une maladie du foie s'est développée.

Dans le cadre de ces "effets secondaires", les œstrogènes sont prescrits principalement aux femmes âgées de 50 à 60 ans, pas plus âgées. Voici les médicaments populaires (prix 1000-1500 roubles par cours en 1 mois):

S'il y a une tendance aux processus tumoraux en gynécologie, dans le domaine des glandes mammaires, d'autres médicaments sont prescrits - modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes, notamment Evista, Tamoxifen, Raloxifene. Ce dernier ralentit la perte osseuse et réduit le risque de cancer.

Médicaments pour le génie génétique et hormones parathyroïdiennes

Les anticorps monoclonaux ont fourni la base de la création de puissants remèdes contre l'ostéoporose. Ces substances perturbent la fonction des ostéoclastes et la résorption osseuse cesse. Particulièrement bien adapté au traitement de l'ostéoporose ménopausique chez la femme et des pathologies chez l'homme atteint d'un cancer de la prostate.

Le médicament génique le plus célèbre pour l'ostéoporose est Prolia (Denosumab).

Le coût d'une dose est d'environ 32 000 roubles, il est administré par voie sous-cutanée dans l'abdomen ou la cuisse. En parallèle, le patient prend du calcium et de la vitamine D3. Il est interdit de guérir l'insuffisance hépatique, la lactation, la grossesse. Parmi les effets secondaires, il n'y en a pas qui mettent la vie en danger, tous (constipation, maux de dos, os) disparaissent en quelques jours.

Un autre médicament coûteux mais efficace est Forsteo (27 000 roubles), c'est un analogue synthétique de l'hormone parathyroïdienne tériparatide. L'hormone régule l'échange de calcium et de phosphore, tandis que la densité osseuse est restaurée.

Quoi d'autre est utilisé pour l'ostéoporose?

Les traitements moins populaires de l'ostéoporose sont:

  1. Médicaments à base de ranélate de strontium - Bivalos, Stromos. Inhiber la production d'ostéoclastes, augmenter la production d'ostéoblastes et de collagène. De plus, les médicaments stimulent une augmentation de la matrice du cartilage articulaire.

Un médicament naturel est Osteomed Forte avec couvain de drone - cette substance aide le calcium à remplir la cavité dans le tissu osseux. Parallèlement au traitement de l'ostéoporose, il est également recommandé de boire des produits contenant de la vitamine B6, de la vitamine K, qui ne permettent pas au calcium de se déposer dans les vaisseaux et dirigent l'élément dans la «bonne direction».

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Acide zolédronique (acide zolédronique)

Contenu

Formule structurelle

Nom russe

Nom latin de la substance acide zolédronique

Nom chimique

[1-Hydroxy-2 (1H-imidazol-1-yl) éthylidène] bis [acide phosphonique] (et sous forme de sel disodique et trisodique)

Formule brute

Groupe pharmacologique de la substance Acide zolédronique

Classification nosologique (CIM-10)

Code CAS

Caractéristiques de la substance Acide zolédronique

Inhibiteur de la résorption osseuse, bisphosphonate.

Poudre cristalline blanche. Très soluble dans NaOH 0,1 N, légèrement soluble dans l'eau (solution à 0,7% d'acide zolédronique dans l'eau environ 2,0) et HCl 0,1 N, pratiquement insoluble dans les solvants organiques.

Pharmacologie

Mécanisme d'action. Le mécanisme antirésorptif n'est pas complètement clair, mais il a été constaté qu'un certain nombre de facteurs contribuent à cet effet. In vitro inhibe l'activité et induit l'apoptose des ostéoclastes. Bloque la résorption ostéoclastique des os et cartilages minéralisés. Inhibe une augmentation de l'activité des ostéoclastes et la libération de calcium du tissu osseux sous l'influence de facteurs stimulants libérés par les cellules tumorales.

Dans les études cliniques menées chez des patients atteints d'hypercalcémie due à un néoplasme malin (GKZ), il a été montré qu'une seule administration d'acide zolédronique s'accompagne d'une diminution du taux de calcium et de phosphore dans le sang et d'une excrétion accrue de calcium et de phosphore dans l'urine.

Le principal mécanisme physiopathologique pour le développement de l'hypercalcémie dans les néoplasmes malins et les métastases osseuses est l'hyperactivation des ostéoclastes, conduisant à une résorption osseuse accrue. Une libération excessive de calcium dans le sang en raison de la résorption osseuse entraîne une polyurie et des troubles du tractus gastro-intestinal, accompagnés d'une déshydratation progressive et d'une diminution du débit de filtration glomérulaire. Ceci, à son tour, conduit à une augmentation de l'absorption inverse du calcium dans les reins, exacerbant davantage l'hypercalcémie systémique et créant un «cercle vicieux» pathologique. La suppression de la résorption osseuse excessive et le maintien d'une hydratation adéquate sont essentiels dans le traitement des patients atteints d'hypercalcémie due à un néoplasme malin.

Les patients atteints de GKZ selon le mécanisme physiopathologique dominant peuvent être divisés en deux groupes: les patients présentant une hypercalcémie humorale et une hypercalcémie due à une invasion tumorale du tissu osseux. Dans le cas de l'hypercalcémie humorale, l'activation des ostéoclastes et la stimulation de la résorption osseuse sont effectuées par des facteurs tels que la protéine liée à l'hormone parathyroïdienne produite par les cellules tumorales et entrant dans la circulation systémique. L'hypercalcémie humorale se développe généralement avec des tumeurs malpighiennes du poumon, de la tête et du cou, ou des tumeurs du système urogénital, comme un carcinome à cellules rénales ou un cancer de l'ovaire. Chez ces patients, les métastases osseuses peuvent être absentes ou minimes..

Avec une invasion généralisée des cellules tumorales dans le tissu osseux, elles produisent des substances localement actives qui activent la résorption ostéoclastique, ce qui conduit également au développement d'une hypercalcémie. Les néoplasmes, généralement accompagnés d'une hypercalcémie à médiation locale, comprennent le cancer du sein et le myélome multiple.

Le taux de calcium sérique total chez les patients atteints de GKZ peut ne pas refléter la gravité de l'hypercalcémie due à une hypoalbuminémie concomitante. Idéalement, pour le diagnostic et le traitement des conditions hypercalcémiques, il est nécessaire de déterminer le niveau de calcium ionisé, cependant, dans de nombreuses situations cliniques, cette étude n'est pas disponible ou n'est pas effectuée assez rapidement. À cet égard, au lieu de mesurer le calcium ionisé, un indicateur commun du niveau de calcium est souvent utilisé, ajusté pour le niveau d'albumine (calcium sérique ajusté - KSK), pour ces calculs, il existe plusieurs nomogrammes.

Essais cliniques pour l'hypercalcémie due à une tumeur maligne

Deux essais contrôlés multicentriques, randomisés, en double aveugle identiques ont été menés auprès de 185 patients atteints de GKZ ayant reçu de l'acide zolédronique à une dose de 4 mg en perfusion iv pendant 5 min (n = 86) ou du pamidronate 90 mg en perfusion iv pour 2 h (N = 103).

Il a été montré que l'introduction de 4 mg d'acide zolédronique sous forme de perfusion iv sur 5 minutes entraîne un risque accru de néphrotoxicité, qui se manifeste par une augmentation de la créatinine sérique, jusqu'à l'insuffisance rénale. Une diminution de la fréquence de néphrotoxicité et d'insuffisance rénale a été observée avec une augmentation de la durée de la perfusion iv d'acide zolédronique à une dose de 4 mg pendant au moins 15 minutes.

Les groupes thérapeutiques de l'étude étaient équilibrés selon l'âge, le sexe, la race et le type de tumeur. L'âge des patients de l'étude était de 33 à 84 ans, 81% étaient des patients de race blanche, 15% étaient noirs et 4% d'autres races; 60% des patients étaient des hommes. Les tumeurs les plus courantes des poumons, de la poitrine, de la tête et du cou, des reins. Dans cette étude, le GKZ a été déterminé avec une valeur KSK ≥12 mg / dl (3,0 mmol / L). Le principal indicateur d'efficacité est la proportion de patients qui ont pleinement répondu au traitement, c'est-à-dire avec une diminution de la KSK à ≤10,8 mg / dl (2,7 mmol / l) dans les 10 jours suivant la perfusion.

Selon les données combinées des deux études, à la suite de l'analyse initiale, il a été constaté qu'au 10ème jour de traitement, les valeurs de KSK sont revenues à la normale chez 88% des patients recevant de l'acide zolédronique. Ces études n'ont pas révélé d'avantages supplémentaires liés à l'utilisation d'une dose de 8 mg d'acide zolédronique par rapport à 4 mg, mais il a été constaté que le risque de néphrotoxicité d'une dose de 8 mg était significativement plus élevé par rapport à 4 mg.

Les indicateurs secondaires d'efficacité des études GKZ combinées comprenaient la proportion de patients avec normalisation de KSK au 4ème et 7ème jour; temps de rechute hypercalcémie; durée d'une réponse complète. Le délai de récurrence de l'hypercalcémie a été déterminé comme la durée (en jours) de normalisation du calcium sérique depuis le moment de la perfusion jusqu'à la dernière valeur de KSK jours, et la durée de la réponse complète était de 32 jours.

Études cliniques sur le myélome multiple et les métastases osseuses de tumeurs solides

Trois essais cliniques randomisés de phase III comprennent une étude contrôlée (pamidronate) pour le cancer du sein et le myélome multiple (1648 patientes recevant 4 ou 8 mg d'acide zolédronique toutes les 3-4 semaines ou 90 mg de pamidronate toutes les 3-4 semaines) et deux placebo essais contrôlés pour le cancer de la prostate et d'autres tumeurs solides (respectivement, 643 et 773 patients recevant de l'acide zolédronique 4 ou 8 mg toutes les 3 semaines ou un placebo). Une étude du cancer de la prostate a nécessité une documentation des métastases osseuses antérieures et de trois élévations consécutives du PSA pendant l'hormonothérapie. La troisième étude incluait des patients présentant des métastases osseuses de tumeurs solides, à l'exception du cancer du sein et de la prostate (cancer du rein, cancer du poumon à petites et non petites cellules, cancer colorectal, etc.).

La durée prévue du traitement était de 12 mois pour le myélome multiple et le cancer du sein, 15 mois pour le cancer de la prostate et 9 mois pour les autres tumeurs solides. L'étude a été modifiée à deux reprises en raison de la néphrotoxicité. La durée de la perfusion d'acide zolédronique est passée de 5 à 15 minutes.

Dans chaque étude, les événements négatifs suivants liés au système squelettique ont été pris en compte: fractures pathologiques, radiothérapie de la zone osseuse, interventions chirurgicales sur les os et compression de la moelle épinière. L'étude sur le cancer de la prostate a également pris en compte l'augmentation de la douleur, entraînant une modification du traitement antitumoral. La fréquence de ces événements chez les patients recevant de l'acide zolédronique dans une étude contrôlée contre placebo était de 33% (contre 44% dans le groupe placebo, p = 0,021) pour le cancer de la prostate et 38% (contre 44% dans le groupe placebo, p = 0,13) pour les autres tumeurs solides.

Dans une étude sur le cancer du sein et le myélome multiple, la proportion de patientes ayant des événements négatifs (troubles osseux) dans le groupe de patientes traitées par l'acide zolédronique était de 44%.

La sécurité et l'efficacité de l'acide zolédronique dans le traitement de l'hypercalcémie due à l'hyperparathyroïdie ou à d'autres conditions non tumorales n'ont pas été étudiées..

Cancérogénicité, mutagénicité, effet sur les fonctions reproductives

Des études de cancérogénicité biologique standard ont été réalisées chez la souris et le rat. Les souris ont reçu une dose orale de 0,1; 0,5 ou 2,0 mg / kg / jour. Dans tous les groupes, à des doses ≥0,002 doses i / v de 4 mg pour l'homme (calcul basé sur une comparaison de la surface relative du corps), les hommes et les femmes ont montré une augmentation de la fréquence de développement de l'adénome cardiaque (glande de Harder). Les rats ont reçu de l'acide zolédronique par voie orale à des doses de 0,1; 0,5 ou 2,0 mg / kg / jour. Il n'y a pas eu d'augmentation de l'incidence des tumeurs à des doses ≤0,2 par rapport à une dose iv de 4 mg pour l'homme (calcul basé sur une comparaison de la surface corporelle relative).

Aucune propriété génotoxique n'a été détectée dans les tests sur les cultures bactériennes, sur les cellules ovariennes de hamster chinois et dans le test des mutations génétiques sur les cellules de hamster chinois avec ou sans activation métabolique, ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.

Fécondité altérée. Des rats femelles ont reçu des doses sc de 0,01; 0,03 ou 0,1 mg / kg / jour, à partir de 15 jours avant l'accouplement et tout au long de la période de gestation. Dans le groupe ayant reçu des doses élevées (une dose systémique 1,2 fois supérieure à l'exposition systémique avec une dose iv de 4 mg chez l'homme, calculée par l'ASC), une inhibition de l'ovulation et une diminution du nombre de rates gravides ont été observées. Dans les groupes recevant du milieu (correspondant à 0,2 exposition systémique avec une dose iv de 4 mg chez l'homme, calculée par l'ASC) et des doses élevées, une augmentation des pertes préimplantatoires et une diminution du nombre d'implantations et de fœtus vivants ont été notées.

Grossesse. Chez les rats femelles qui ont reçu des doses sc de 0,01, 0,03 ou 0,1 mg / kg / jour, à partir de 15 jours avant l'accouplement et tout au long de la période de gestation, il y a eu une augmentation du nombre de mortinaissances et une diminution du taux de survie des nouveau-nés dans les groupes, recevant des doses moyennes et élevées (exposition systémique ≥0,2 avec une dose iv de 4 mg chez l'homme, calculée par l'ASC). Dans les groupes avec une exposition systémique ≥0,7 des expositions systémiques à une dose iv de 4 mg chez l'homme, calculée par l'ASC, chez des rates gravides pendant la toxicité maternelle, une toxicité a été observée en relation avec l'organisme maternel (décoordination du travail et décès lors de l'accouchement). La mortalité maternelle peut avoir été associée à une diminution, sous l'influence de l'acide zolédronique, de la mobilisation du calcium à partir du tissu osseux, ce qui a entraîné une hypocalcémie lors de l'accouchement. Apparemment, cet effet est caractéristique de toute la classe des bisphosphonates..

Chez les rates gravides recevant de l'acide zolédronique sc à des doses de 0,1; 0,2 ou 0,4 mg / kg / jour pendant la gestation, dans les groupes recevant des doses moyennes et élevées (l'exposition systémique était respectivement 2,4 et 4,8 fois supérieure à l'exposition systémique chez l'homme après administration iv à une dose de 4 mg, calculé selon l'ASC), un effet indésirable sur le fœtus a été noté: une augmentation des pertes avant et après implantation, une réduction de la survie fœtale, des malformations du squelette et des organes internes, des anomalies externes du fœtus. L'effet sur le système squelettique du fœtus dans le groupe à forte dose s'est manifesté par l'absence d'ossification ou une ossification insuffisante des os, un amincissement, une courbure ou un raccourcissement des os, des côtes ondulées et un raccourcissement de la mâchoire. Les autres effets secondaires du fœtus dans le groupe à forte dose comprenaient la réduction du cristallin, un cervelet rudimentaire, la réduction ou l'absence de lobes hépatiques et / ou pulmonaires, des vaisseaux dilatés, une fente palatine, un œdème. Des options de formation squelettique ont également été notées dans le groupe à faible dose (l'exposition systémique était 1,2 fois plus élevée que chez l'homme avec une dose iv de 4 mg, calculée par l'ASC). Des manifestations d'effets toxiques sur le corps de la mère, y compris une perte de poids et une réduction de l'apport alimentaire, ont été observées dans le groupe à forte dose, indiquant que le niveau d'exposition maximal dans cette étude a été atteint..

Dans une étude sur des lapines gravides recevant de l'acide zolédronique sc à des doses de 0,01; 0,03 ou 0,1 mg / kg / jour pendant la gestation (≤ 0,5 doses iv de 4 mg pour une personne sur la base d'une comparaison de la surface relative du corps), il n'y a eu aucun effet négatif sur le fœtus. La mortalité maternelle et les fausses couches spontanées sont survenues dans tous les groupes (ceux qui ont reçu des doses ≤0,05 doses i / v de 4 mg pour l'homme sur la base d'une comparaison de la surface relative du corps). Les manifestations de l'effet secondaire sur le corps de la mère étaient liées et probablement dues à une hypocalcémie médicamenteuse.

Aucune donnée pharmacocinétique disponible pour les patients atteints d'ostéoporose et de maladie de Paget.

La pharmacocinétique a été étudiée chez 64 patients cancéreux atteints de métastases osseuses après une injection unique et répétée (dans les 28 jours) de 2, 4, 8 ou 16 mg avec une durée de perfusion de 5 ou 15 minutes.

Avec le on / dans l'introduction de Cmax atteint à la fin de la perfusion, suivie d'une diminution en trois phases de la concentration plasmatique: une diminution rapide en deux phases jusqu'à Cmax après 24 heures c T1/2 alpha - 0,24 h et T1/2 beta - 1,87 heures La phase terminale d'élimination est prolongée et présente de très faibles concentrations dans la période de 2 à 28 jours après l'administration, T1/2 gamma phase finale d'excrétion - 146 heures ASC0-24 proportionnelle à la dose dans la plage de 2 à 16 mg.

In vitro et ex vivo a une faible affinité pour les éléments cellulaires du sang humain. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, la proportion de fraction non liée est de 60 à 77%.

In vitro n'inhibe pas le cytochrome P450 humain et ne subit pas de biotransformation in vivo. Dans les études animales, moins de 3% de la dose iv administrée est excrétée dans les fèces, le reste se trouve dans l'urine ou lié au tissu osseux.

Il est excrété par les reins inchangé. En moyenne, 39 ± 16% de la dose administrée se trouvent dans l'urine dans les 24 heures, après 2 jours, seules des traces sont présentes dans l'urine. On pense que la quantité restante d'acide zolédronique se lie au tissu osseux, suivie d'une libération lente et lente dans la circulation systémique, qui se manifeste par une période prolongée de faibles concentrations plasmatiques. La clairance rénale est de 3,7 ± 2,0 l / h. La clairance de l'acide zolédronique est indépendante de la dose, mais est en corrélation avec la créatinine Cl du patient.

Dans les études cliniques, une augmentation du temps de perfusion d'une dose de 4 mg de 5 min à 15 min a entraîné une diminution de la concentration d'acide zolédronique à la fin de la perfusion de 34% (de 403 ± 118 ng / ml à 264 ± 86 ng / ml) et une augmentation de l'ASC totale de 10 % (378 ± 116 ng · h / ml contre 420 ± 218 ng · h / ml, les différences ne sont pas statistiquement significatives).

Groupes de patients spéciaux

La pharmacocinétique chez les enfants, les patients atteints d'hypercalcémie et d'insuffisance hépatique n'a pas été étudiée.

La pharmacocinétique de l'acide zolédronique ne dépend pas de l'âge (entre 38 et 84 ans) et de la race des patients.

Dans l'étude de la pharmacocinétique chez 64 patients cancéreux, chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (N = 15) et modérée (N = 11), les valeurs moyennes de l'ASC ont été augmentées de 15% et 43%, respectivement, par rapport aux patients avec une fonction rénale inchangée (N = 37). Données sur la pharmacocinétique de l'acide zolédronique chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (créatinine Cl, y compris le cancer de la prostate, le cancer du sein) et le myélome multiple, y compris pour réduire le risque de fractures pathologiques, de compression de la moelle épinière, d'hypercalcémie due à la tumeur et de réduire le besoin de radiothérapie ou d'interventions chirurgicales sur l'os;

ostéoporose postménopausique (pour réduire le risque de fractures du fémur, des vertèbres et des fractures extravertébrales, pour augmenter la densité minérale osseuse);

prévention des fractures ostéoporotiques (nouvelles) subséquentes chez les hommes et les femmes présentant des fractures du fémur proximal;

l'ostéoporose chez les hommes;

prévention et traitement de l'ostéoporose causée par l'utilisation de corticostéroïdes;

prévention de l'ostéoporose postménopausique (chez les patients atteints d'ostéopénie);

forme sénile de l'ostéoporose primaire;

Maladie osseuse de Paget.

Contre-indications

hypersensibilité à l'acide zolédronique et à d'autres bisphosphonates; insuffisance rénale sévère (créatinine Cl créatinine Cl> 30 ml / min);

simultanément avec d'autres médicaments pouvant provoquer une hypocalcémie (par exemple, aminosides, calcitonine, diurétiques de l'anse) en raison du risque de développer un effet synergique, conduisant à une hypocalcémie sévère;

simultanément avec d'autres médicaments à potentiel néphrotoxique;

simultanément avec des médicaments antiangiogéniques en raison d'un risque accru d'ostéonécrose de la mâchoire;

chez les patients présentant une dysfonction hépatique sévère en raison de données limitées sur l'utilisation chez les patients de cette catégorie;

chez les patients présentant une déshydratation sévère;

chez les patients ayant des antécédents de maladies oncologiques et de chimiothérapie;

chez les patients présentant une combinaison complète ou incomplète d'asthme bronchique, de polypose récurrente du nez et des sinus paranasaux et une intolérance à l'acide acétylsalicylique ou à d'autres AINS (y compris des antécédents de).

Grossesse et allaitement

Contre-indiqué pendant la grossesse. Lorsqu'il est utilisé chez la femme enceinte, un effet néfaste sur le fœtus est possible. Dans les études animales, l'administration de doses sous-cutanées de 2,4 à 4,8 fois plus élevées que l'exposition systémique chez l'homme avec une administration iv à une dose de 4 mg (comparaison avec l'ASC) chez des rates gravides a entraîné des pertes avant et après implantation, une survie réduite fruits, malformations du squelette, des organes internes et des malformations externes. Aucune étude n'a été menée auprès de femmes enceintes. Si une grossesse survient pendant le traitement, la patiente doit être informée d'un éventuel effet négatif sur le fœtus; il est conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse.

Catégorie d'action fœtale de la FDA - D.

On ne sait pas si l'acide zolédronique passe dans le lait maternel chez l'homme. Étant donné que de nombreux médicaments pénètrent dans le lait maternel et que l'acide zolédronique se dépose dans le tissu osseux pendant une longue période, son utilisation n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent. Au moment du traitement, il est nécessaire d'arrêter l'allaitement..

Effets secondaires de la substance acide zolédronique

Lorsqu'il est utilisé chez les patients atteints d'hypercalcémie due à des tumeurs malignes et les patients présentant des métastases osseuses dans les tumeurs solides malignes et le myélome multiple

Expérience en recherche clinique

Étant donné que les essais cliniques sont menés avec un ensemble de conditions différentes, l'incidence des effets indésirables observés dans ces études ne peut pas être directement comparée à la fréquence dans d'autres essais cliniques et prédire la survenue d'effets secondaires dans la pratique clinique..

Hypercalcémie dans les néoplasmes malins

L'innocuité de l'acide zolédronique a été évaluée dans deux essais contrôlés multicentriques, randomisés, en double aveugle (voir Pharmacologie, Études cliniques sur l'hypercalcémie due à une tumeur maligne).

Ces études ont inclus 185 patients atteints de GKZ qui ont reçu de l'acide zolédronique à une dose de 4 mg en perfusion iv de 5 minutes (n = 86) ou du pamidronate à une dose de 90 mg en perfusion iv de 2 heures (n = 103). L'âge des patients était de 33 à 84 ans, 60% des patients étaient des hommes, 81% étaient des représentants de la race caucasienne. Les patients ont été diagnostiqués avec les formes les plus courantes de néoplasmes malins, y compris cancer du sein, du poumon, de la tête et du cou, ainsi que cancer du rein.

Effet néphrotoxique. Dans des essais cliniques contrôlés, il a été montré que l'administration d'acide zolédronique sous forme de perfusion iv de 5 minutes à une dose de 4 mg augmente le risque de toxicité rénale (estimée par une augmentation de la créatinine sérique), qui peut évoluer vers une insuffisance rénale. Il a été démontré que le risque de toxicité rénale et d'insuffisance rénale diminue avec la même dose qu'une perfusion iv de 15 minutes.

Les effets secondaires les plus fréquemment observés étaient la fièvre, les nausées, la constipation, l'anémie et l'essoufflement.

Les événements indésirables suivants ont été enregistrés avec une fréquence ≥ 10% chez 86 patients dans deux études multicentriques contrôlées avec GKZ, traitées avec 4 mg d'acide zolédronique. L'incidence globale des effets secondaires chez ces patients était de 94,2%..

Du système nerveux et des organes sensoriels: insomnie (15,1%), anxiété (14,0%), agitation (12,8%), confusion (12,8%).

Du système cardiovasculaire et du sang: anémie (22,1%), hypotension (10,5%).

Du côté des voies respiratoires: essoufflement (22,1%), toux (11,6%).

Du tube digestif: nausées (29,1%), constipation (26,7%), diarrhée (17,4%), douleurs abdominales (16,3%), vomissements (14,0%), anorexie (9, 3%).

Du côté du métabolisme: hypophosphatémie (12,8%), hypokaliémie (11,6%), hypomagnésémie (10,5%).

Système génito-urinaire: infection des voies urinaires (14,0%).

Du système musculo-squelettique: douleur osseuse (11,6%).

Autre: fièvre (44,2%), progression tumorale (16,3%), candidomycose (11,6%).

Les effets indésirables suivants ont été enregistrés dans les mêmes études et observés avec une fréquence ≥ 5%, mais des médicaments: asthénie, douleur thoracique, gonflement des jambes, mucite, dysphagie, granulocytopénie, thrombocytopénie, pancytopénie, infection non spécifique, hypocalcémie, déshydratation, arthralgie, tête douleur et somnolence.

La réaction de la phase aiguë. Il a été rapporté que les patients développent dans les trois jours suivant l'administration d'acide zolédronique une réaction de phase aiguë avec des symptômes tels que fièvre, faiblesse, douleur osseuse et / ou arthralgie, myalgie, frissons et syndrome pseudo-grippal; ces symptômes disparaissaient généralement en quelques jours. La fièvre, le symptôme le plus courant, a été observée chez 44% des patients..

Des réactions locales au site d'injection, telles que rougeur et gonflement, ont été rarement observées. Dans la plupart des cas, un traitement non spécifique est nécessaire et les symptômes disparaissent dans les 24 à 48 heures. De rares cas d'éruptions cutanées, de démangeaisons ou de douleurs thoraciques ont été signalés après l'administration d'acide zolédronique. Comme pour les autres bisphosphonates, des cas de conjonctivite et d'hypomagnésémie ont été rapportés.

Dans deux études cliniques avec GKZ, les écarts suivants des paramètres de laboratoire ont été notés chez les patients recevant de l'acide zolédronique à une dose de 4 mg: une augmentation de la créatinine sérique de plus de 3 fois chez 2,3% des patients; hypocalcémie (dont 969 patients qui ont achevé la phase principale de l'essai et 619 patients qui ont participé à la phase de continuation du test. Seuls 347 patients ont achevé la phase de poursuite de l'essai et ont été suivis pendant 2 ans. Durée moyenne l'analyse de sécurité de l'acide zolédronique à une dose de 4 mg (phase principale et phase de continuation du test) était de 12,8 mois pour le cancer du sein et le myélome multiple, 10,8 mois pour le cancer de la prostate et 4 mois pour les autres tumeurs solides.

Dans trois essais cliniques, chez 1031 patients atteints de métastases osseuses, l'incidence globale des événements indésirables était de 98%. Les effets indésirables suivants ont été notés avec une fréquence ≥ 10% (entre parenthèses, le pourcentage dans le groupe placebo est de 445 patients). Les effets indésirables sont répertoriés quelle que soit la relation de cause à effet avec le médicament à l'étude..

Du système nerveux et des organes sensoriels: maux de tête - 19% (11%), étourdissements (hors vertiges) - 18% (13%), insomnie - 16% (16%), paresthésie - 15% (8%), dépression - 14% (11%), hypesthésie - 12% (10%), anxiété - 11% (8%).

Du système cardiovasculaire et du sang (hématopoïèse, hémostase): anémie - 33% (28%), neutropénie - 12% (8%), thrombocytopénie - 10% (4%).

Du côté des voies respiratoires: essoufflement - 27% (24%), toux - 22% (14%), infection des voies respiratoires supérieures - 10% (7%), insuffisance respiratoire - 7% (10%), mal de gorge - 8 % (4%).

Du tube digestif: nausées - 46% (38%), vomissements - 32% (27%), constipation - 31% (38%), diarrhée - 24% (18%), douleurs abdominales - 14% (11%), dyspepsie - 10% (7%), stomatite - 8% (3%), diminution de l'appétit - 13% (10%), anorexie - 22% (23%).

Du système musculo-squelettique: douleur osseuse - 55% (62%), myalgie - 23% (16%), arthralgie - 21% (16%), mal de dos - 15% (9%), douleur des membres - 14% (11%).

De la peau: alopécie - 12% (8%), dermatite - 11% (8%).

Autre: fatigue - 39% (29%), fièvre - 32% (20%), faiblesse - 24% (25%), œdème des membres inférieurs - 21% (19%), frissons - 11% (6%), progression néoplasmes malins 20% (20%), perte de poids - 16% (13%), déshydratation - 14% (13%), infection des voies urinaires - 12% (9%).

Dans les études multicentriques contrôlées menées auprès de patients atteints de métastases osseuses ayant reçu de l'acide zolédronique à une dose de 4 mg, les écarts suivants des paramètres de laboratoire ont été notés (le pourcentage dans le groupe placebo est indiqué entre parenthèses).

Une augmentation de la créatinine sérique de plus de 3 fois dans 1% (2%); hypocalcémie 3 meq / l - dans 2% (2%); médicaments contre l'hypomagnésémie.

Ostéonécrose de la mâchoire (VLF). Des cas d'ostéonécrose (principalement de l'ostéonécrose de la mâchoire, mais aussi d'autres localisations, y compris l'os pelvien, le fémur et le conduit auditif externe) ont été rapportés principalement chez des patients cancéreux avec perfusion iv de bisphosphonates, acide zolédronique. Beaucoup de ces patients ont également reçu une chimiothérapie et des corticostéroïdes, qui peuvent également être un facteur de risque pour le développement de la FLV. Il est recommandé d’utiliser l’acide zolédronique avec des inhibiteurs de l’angiogenèse, avec l'utilisation simultanée de ces médicaments, le risque de FLV augmente. Les preuves suggèrent qu'une incidence plus élevée de FVL a été signalée pour des cancers tels que le cancer du sein et le myélome multiple. La plupart des cas signalés ont été signalés chez des patients cancéreux après des procédures dentaires invasives telles qu'une extraction dentaire. Par conséquent, pendant le traitement, les patients doivent éviter les procédures dentaires invasives, si possible..

La réaction de la phase aiguë. Dans les trois jours suivant l'administration d'acide zolédronique, une réaction de phase aiguë a été signalée avec des symptômes tels que fièvre, faiblesse, douleur osseuse et / ou arthralgie, myalgie, frissons, syndrome pseudo-grippal et arthrite, suivis d'un gonflement des articulations; ces symptômes disparaissent généralement dans les trois jours suivant le développement, mais peuvent durer de 7 à 14 jours. Cependant, certains de ces symptômes persisteraient plus longtemps..

Douleurs musculo-squelettiques. Lors de l'utilisation de bisphosphonates, des douleurs sévères, entraînant parfois une invalidité, des douleurs osseuses, articulaires et / ou musculaires ont été notées (voir «Précautions»).

Fractures sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques du fémur. Cas de survenue de fractures sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques du fémur au cours d'un traitement par bisphosphonates, notamment acide zolédronique (voir «Précautions»).

Effets indésirables des yeux. Dans la période suivant la commercialisation, des cas d'uvéite, de sclérite, d'épisisclérite, de conjonctivite, d'iritis et d'inflammation orbitaire, y compris un œdème orbital, ont été enregistrés. Dans certains cas, les symptômes ont disparu avec l'utilisation d'agents stéroïdiens locaux..

Réactions d'hypersensibilité. Il existe de rares cas de réactions allergiques à l'administration iv d'acide zolédronique, y compris un œdème de Quincke et une bronchoconstriction, et de très rares cas de réactions / choc anaphylactiques. Des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique ont également été signalés..

Les effets indésirables supplémentaires rapportés dans les études post-commercialisation comprennent les suivants.

Du côté du système nerveux central: trouble du goût, hyperesthésie, tremblements.

De la part des organes sensoriels: déficience visuelle, uvéite.

Du tube digestif: bouche sèche.

De la part de la peau: transpiration accrue.

Du système musculo-squelettique: crampes musculaires.

Du CCC: hypertension artérielle, bradycardie, hypotension artérielle (associée à un évanouissement ou une insuffisance vasculaire, principalement chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants).

De la part du système respiratoire: bronchospasme, maladie pulmonaire interstitielle avec survenue d'une réaction indésirable lors d'une nouvelle prescription.

Du côté des reins: hématurie, protéinurie.

Troubles courants: prise de poids, syndrome grippal (fièvre, asthénie, fatigue ou malaise) de plus de 30 jours.

Anomalies biologiques: hyperkaliémie, hypernatrémie, hypocalcémie (arythmie cardiaque et effets indésirables neurologiques, y compris convulsions, tétanie et engourdissement ont été rapportés en relation avec une hypocalcémie sévère).

Lorsqu'il est utilisé chez les patients atteints d'ostéoporose et le traitement de la maladie de Paget

Expérience en recherche clinique

Traitement de l'ostéoporose postménopausique

La sécurité de l'acide zolédronique dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique a été évaluée dans l'étude 1, une grande étude multinationale randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo menée auprès de 7736 femmes ménopausées âgées de 65 à 89 ans atteintes d'ostéoporose diagnostiquée en fonction de la densité minérale osseuse ou en présence de fractures vertébrales communes. La durée de l'essai était de trois ans chez 3862 patients utilisant l'acide zolédronique (lorsqu'il a été administré une fois par an en une seule dose de 5 mg / 100 ml, un total de trois doses a été reçu) et 3852 patients dans le groupe placebo. Toutes les femmes ont reçu 1 000 à 1 500 mg de calcium élémentaire plus 400 à 1 200 UI de vitamine D par jour..

Le taux de mortalité toutes causes confondues était le même dans les deux groupes: 3,4% dans le groupe acide zolédronique et 2,9% dans le groupe placebo. L'incidence des effets secondaires graves était de 29,2% dans le groupe acide zolédronique et de 30,1% dans le groupe placebo. La proportion de patients exclus de l'étude en raison d'effets secondaires était de 5,4 et 4,8% pour les groupes de patients utilisant respectivement l'acide zolédronique et le placebo.

La sécurité de l'acide zolédronique dans le traitement des patients atteints d'ostéoporose avec une fracture récente (dans les 90 jours) du col fémoral due à un traumatisme minimal a été évaluée dans l'étude 2, une étude multinationale randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, utilisant des critères d'évaluation chez 2127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans. ans; 1065 patients ont été randomisés dans le groupe acide zolédronique et 1062 patients dans le groupe placebo. L'acide zolédronique a été administré une fois par an en une seule dose de 5 mg / 100 ml. L'étude s'est poursuivie au moins jusqu'à ce qu'une fracture clinique confirmée soit enregistrée dans la population de l'étude chez 211 patients qui ont été suivis pendant environ 2 ans en moyenne avec le médicament à l'étude. Les niveaux de vitamine D n'étaient généralement pas mesurés, mais les patients ont reçu une dose de charge de vitamine D (50 000 à 125 000 UI par voie orale ou IM) et 1 000 à 1 500 mg de calcium élémentaire plus 800 à 1 200 UI de vitamine D par jour pendant au moins 14 jours avant la perfusion du médicament d'essai.

Le taux de mortalité toutes causes confondues était de 9,6% dans le groupe traité à l'acide zolédronique et de 13,3% dans le groupe placebo. L'incidence des effets secondaires graves était de 38,3% dans le groupe acide zolédronique et de 41,3% dans le groupe placebo. La proportion de patients qui ont été exclus de l'étude en raison d'effets secondaires était de 5,3 et 4,7% pour ceux recevant l'acide zolédronique et le placebo, respectivement.

Les effets indésirables suivants sont observés avec une fréquence ≥ 2% chez les patients atteints d'ostéoporose et plus souvent qu'avec le placebo.

La fréquence des effets indésirables est indiquée en pourcentages dans l'étude 1 (N = 3862), entre parenthèses les mêmes données dans le groupe placebo (N = 3852) et dans l'étude 2 (N = 1054), et dans le placebo (N = 1057) entre parenthèses.

De la part du système sanguin et lymphatique: anémie 4,4% (3,6%) et 5,3% (5,2%).

Métabolisme et nutrition: déshydratation 0,6% (0,6%) et 2,5% (2,3%); anorexie 2% (1,1%) et 1% (1%).

Du système nerveux: maux de tête 12,4% (8,1%) et 3,9% (2,5%); étourdissements 7,6% (6,7%) et 2% (4%).

Affections de l'oreille et du labyrinthe: vertiges 4,3% (4%) et 1,3% (1,7%).

Du côté du cœur: fibrillation auriculaire 2,4% (1,9%) et 2,8% (2,6%).

Du côté des vaisseaux: hypertension artérielle 12,7% (12,4%) et 6,8% (5,4%).

A partir du tube digestif: nausées 8,5% (5,2%) et 4,5% (4,5%); diarrhée 6% (5,6%) et 5,2% (4,7%); vomissements 4,6% (3,2%) et 3,4% (3,4%); douleur dans le haut de l'abdomen 4,6% (3,1%) et 0,9% (1,5%); dyspepsie 4,3% (4%) et 1,7% (1,6%).

Du côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: arthralgie 23,8% (20,4%) et 17,9% (18,3%); myalgie 11,7% (3,7%) et 4,9% (2,7%); douleur des membres 11,3% (9,9%) et 5,9% (4,8%); douleur à l'épaule 6,9% (5,6%) et 0% (0%); douleur osseuse 5,8% (2,3%) et 3,2% (1%); douleur au cou 4,4% (3,8%) 1,4% (1,1%); crampes musculaires 3,7% (3,4%) et 1,5% (1,7%); arthrose 9,1% (9,7%) et 5,7% (4,5%); douleur musculo-squelettique 0,4% (0,3%) et 3,1% (1,2%).

Troubles généraux et troubles au site d'injection: fièvre 17,9% (4,6%) et 8,7% (3,1%); syndrome pseudo-grippal 8,8% (2,7%) et 0,8% (0,4%); fatigue 5,4% (3,5%) et 2,1% (1,2%); frissons de 5,4% (1%) et 1,5% (0,5%); asthénie 5,3% (2,9%) et 3,2% (3%); œdème périphérique 4,6% (4,2%) et 5,5% (5,3%); douleur 3,3% (1,3%) et 1,5% (0,5%); malaise 2% (1%) et 1,1% (0,5); une hyperthermie de 0,3% (bisphosphonates injectés iv, y compris l'acide zolédronique) était associée à une insuffisance rénale, se manifestant par une altération de la fonction rénale (c'est-à-dire une augmentation de la créatinine sérique) et, dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë. Dans une étude clinique sur l'ostéoporose postménopausique d'un patient avec des valeurs initiales de créatinine Cl de 0,5 mg / dl lors des visites de dépistage ont été exclues.Les changements dans la clairance de la créatinine (mesurée chaque année avant l'administration) et l'incidence de l'insuffisance rénale et de la fonction altérée les reins étaient comparables pour les deux groupes (traitement par l'acide zolédronique et le placebo) pendant 3 ans, y compris les patients atteints de créatinine Cl entre 30 et 60 ml / min au départ.En général, une augmentation transitoire de la créatinine sérique a été observée sur 10 jours après administration chez 1,8% des patients sous acide zolédronique, contre 0,8% des patients sous placebo n'ayant pas reçu de traitement spécifique.

La réaction de la phase aiguë. Signes et symptômes d'une réaction de phase aiguë survenue après l'administration d'acide zolédronique dans l'étude 1: fièvre (18%), myalgie (9%), syndrome pseudo-grippal (8%), maux de tête (7%) et arthralgie (7%). La plupart de ces symptômes ont été notés dans les trois jours suivant l'administration d'acide zolédronique et disparaissent généralement dans les trois jours suivant le développement, mais peuvent durer de 7 à 14 jours. Dans l'étude 2, les patients sans contre-indication à la prise de paracétamol ont pris une dose orale standard au moment de la perfusion iv et ont été invités à prendre du paracétamol à la maison pendant les 72 heures suivantes, au besoin. Dans cette étude, l'administration d'acide zolédronique était associée à une réaction transitoire moins prononcée de la phase aiguë: fièvre (7%) et arthralgie (3%). La fréquence de ces symptômes a diminué avec les doses subséquentes d'acide zolédronique..

Indicateurs de laboratoire. Dans l'étude 1, chez les femmes souffrant d'ostéoporose postménopausique, environ 0,2% des patientes avaient une diminution marquée des taux de calcium sérique (des mesures d'ECG ECG ont été effectuées chez 559 patientes avant et 9 à 11 jours après la perfusion. Il n'y avait pas de différence dans l'incidence de la fibrillation auriculaire entre les groupes. traitement, ce qui indique que ces événements ne sont pas directement liés à la perfusion.Dans l'étude 2, chez les patients traités par l'acide zolédronique, des cas graves de fibrillation auriculaire ont été observés chez 1% des patients (11 sur 1054) avec 1,2% (13 sur 1057) dans le groupe placebo.

Effets indésirables des yeux. Des cas d'iritis, d'uvéite, d'épisisclérite et de conjonctivite ont été signalés chez des patients traités par des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. Dans les essais menés chez des patients atteints d'ostéoporose, l'incidence de l'iritis / uvéite / épisclérite variait d'un patient (moins de 0,1%) à 9 patients (0,2%) traités avec de l'acide zolédronique et de 0 (moins de 0%) à 1 (UI de vitamine D par jour.

L'incidence des événements indésirables graves était similaire dans les groupes 1 (10,6%), 2 (9,4%) et 3 (11,4%). Le pourcentage de patients exclus de l'étude en raison du développement d'effets secondaires était de 7,1; 7,2 et 3% dans les deux groupes recevant respectivement l'acide zolédronique et le groupe placebo. Des effets indésirables ont été rapportés chez au moins 2% des patients atteints d'ostéopénie et plus souvent avec l'acide zolédronique qu'avec le placebo.

Les effets indésirables suivants sont observés avec une fréquence ≥ 2% chez les patients atteints d'ostéopénie et plus souvent qu'avec le placebo.

À côté du nom se trouve la fréquence des effets secondaires dans le groupe 1 (N = 198), dans le groupe 2 (N = 181) et le groupe placebo (N = 202).

Métabolisme et nutrition: anorexie 2%, 0,6% et 0%.

Du système nerveux: mal de tête 14,6%; 20,4% et 11,4%; étourdissements 7,6%; 6,1% et 3,5%; hypesthésie 5,6%; 2,2% et 2%;

Affections de l'oreille et du labyrinthe: vertiges 2%; 1,7% et 1%.

Depuis les vaisseaux: hypertension artérielle 5,1%; 8,3% et 6,9%.

A partir du tube digestif: nausées 17,7%; 11,6% et 7,9%; diarrhée 8,1%; 6,6% et 7,9%; vomissements 7,6%; 5% et 4,5%; dyspepsie 7,1%; 6,6% et 5%; douleur abdominale (effets indésirables combinés douleur abdominale, douleur dans le haut de l'abdomen, douleur dans le bas de l'abdomen) 8,6%; 6,6% et 7,9%; constipation 6,6%; 7,2% et 6,9%; gêne abdominale 2%; 1,1% et 0,5%; ballonnements 2%; 0,6% et 0%.

De la part de la peau et des tissus sous-cutanés: éruption cutanée 3%; 2,2% et 2,5%.

Du côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: arthralgie 27,3%; 18,8% et 19,3%; myalgie 19,2%; 22,7% et 6,9%; maux de dos 18,2%; 16,6% et 11,9%; douleur des membres 11,1%; 16% et 9,9%; crampes musculaires 5,6%; 2,8% et 5%; douleur musculo-squelettique (effets indésirables combinés de douleur musculo-squelettique et de douleur thoracique musculo-squelettique) 8,1%; 7,2% et 7,9%; douleur osseuse 5,1%; 3,3% et 1%; douleur au cou 5,1%; 6,6% et 5%; arthrite 4%; 2,2% et 1,5%; rigidité articulaire 3,5%; 1,1% et 2%; gonflement des articulations 3%; 0,6% et 0%; douleur dans l'hypochondre 2%; 0,6% et 0%; douleur à la mâchoire 2%; 3,9% et 2,5%.

Troubles généraux et troubles au site d'injection: douleur 24,2%; 14,9% et 3,5%; fièvre 21,7%; 21% et 4,5%; frissons 18,2%; 18,2% et 3%; fatigue 14,6%; 9,9% et 4%; asthénie 6,1%; 2,8% et 1%; œdème périphérique de 5,6%; 3,9% et 3,5%; douleur dans la poitrine d'origine non cardiaque 3,5%; 7,7% et 3%; syndrome pseudo-grippal 1,5%; 3,3% et 2%; malaise 1%; 2,2% et 0,5%.

Effets indésirables des yeux. Des cas d'iritis, d'uvéite, d'épisisclérite et de conjonctivite chez des patients utilisant des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique, ont été rapportés. Dans les essais de prévention de l'ostéoporose, 4 (1,1%) patients traités par l'acide zolédronique avaient une iritis / uvéite, alors qu'aucun (0%) des patients sous placebo n'a signalé ces effets indésirables..

La réaction de la phase aiguë. Chez les patients ayant reçu une injection d'acide zolédronique avec randomisation et un placebo après 12 mois, l'utilisation de l'acide zolédronique était associée à des signes et symptômes de la réaction de phase aiguë: myalgie (20,4%), fièvre (19,3%), frissons (18,2%), douleur (13,8%), maux de tête (13,3%), fatigue (8,3%), arthralgie (6,1%), douleur des membres (3,9%), syndrome pseudo-grippal (3,3 %) et des maux de dos (1,7%), qui ont été notés au cours des 3 premiers jours suivant l'administration d'une dose d'acide zolédronique. La plupart de ces symptômes étaient légers à modérés et ont disparu dans les 3 jours suivant le développement (mais la résolution peut prendre jusqu'à 7 à 14 jours).

Ostéoporose chez l'homme

L'innocuité de l'acide zolédronique chez les hommes atteints d'ostéoporose ou d'ostéoporose secondaire due à l'hypogonadisme a été évaluée dans une étude de deux ans, randomisée, multicentrique, en double aveugle et à contrôle actif dans des groupes de 302 hommes âgés de 25 à 86 ans. 153 patients ont reçu une perfusion d'acide zolédronique une fois par an à une dose de 5 mg / 100 ml, pour un total de jusqu'à deux doses, et 148 bisphosphonates par voie orale chaque semaine (contrôle actif) pendant une période pouvant aller jusqu'à deux ans. Tous les participants ont pris 1000 mg de calcium élémentaire plus 800 à 1000 UI de vitamine D par jour..

La fréquence de la mortalité toutes causes confondues (1 dans chaque groupe) et des événements indésirables graves était similaire entre le groupe de patients recevant des perfusions d'acide zolédronique et le groupe de contrôle actif. Le pourcentage de patients présentant au moins un événement indésirable était comparable entre ceux recevant de l'acide zolédronique ou un témoin actif, à l'exception d'une incidence plus élevée de symptômes post-dose dans les 3 jours suivant la perfusion dans le groupe acide zolédronique. La sécurité et la tolérabilité globales de l'acide zolédronique étaient similaires à celles du contrôle actif.

Les effets indésirables suivants sont observés avec une fréquence ≥ 2% chez les hommes atteints d'ostéoporose et plus fréquents chez les patients ayant reçu de l'acide zolédronique (N = 153) qu'avec le contrôle actif (N = 148), ou non observés dans l'étude pendant le traitement ostéoporose postménopausique, ou notée plus fréquemment dans un essai dans le traitement de l'ostéoporose chez l'homme. Ainsi, ces données doivent être considérées en combinaison avec des données sur les effets secondaires dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique..

Du système nerveux: maux de tête 15% et 6,1%; retard de 3,3% et 1,4%.

Du côté de l'œil: douleur oculaire 2% et 0%.

Du CCC: fibrillation auriculaire 3,3% et 2%; palpitations 2,6% et 0%.

A partir du système respiratoire, de la poitrine et des organes médiastinaux: essoufflement de 6,5% et 4,7%; douleur abdominale (effets indésirables combinés douleur abdominale, douleur dans le haut de l'abdomen, douleur dans le bas de l'abdomen) 7,9% et 4,1%.

De la part de la peau et des tissus sous-cutanés: hyperhidrose de 2,6% et 2%.

Du côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: myalgie 19,6% et 6,8%; douleurs musculo-squelettiques (effets indésirables combinés de douleurs musculo-squelettiques et de douleurs musculo-squelettiques dans la poitrine) 12,4% et 10,8%; raideur dans les muscles et les articulations 4,6% et 0%.

Des reins et du système génito-urinaire: une augmentation de la créatinine dans le sang de 2% et 0,7%.

Troubles généraux et troubles au site d'injection: fatigue 17,6% et 6,1%; douleur 11,8% et 4,1%; frissons de 9,8% et 2,7%; syndrome pseudo-grippal 9,2% et 2%; malaise 7,2% et 0,7%; réaction en phase aiguë 3,9% et 0%.

Écarts des paramètres de laboratoire: augmentation de la protéine C réactive de 4,6% et 1,4%.

Insuffisance rénale. La clairance de la créatinine a été mesurée chaque année avant l'administration et les changements de la fonction rénale avec une évaluation à long terme de 24 mois étaient comparables dans les groupes de contrôle actifs et chez les patients recevant de l'acide zolédronique.

La réaction de la phase aiguë. L'utilisation d'acide zolédronique était associée à des signes et symptômes de la réaction de phase aiguë: myalgie (17,1%), fièvre (15,7%), fatigue (12,4%), arthralgie (11,1%), douleur (10,5 %), frissons (9,8%), maux de tête (9,8%), syndrome pseudo-grippal (8,5%), malaise (5,2%) et maux de dos (3,3%), qui ont été notés dans pendant les 3 premiers jours après une dose d'acide zolédronique. La plupart de ces symptômes étaient légers à modérés et ont disparu dans les 3 jours suivant le développement (mais la résolution peut prendre jusqu'à 7 à 14 jours). La fréquence de ces symptômes a diminué avec les doses subséquentes d'acide zolédronique..

Fibrillation auriculaire. L'incidence d'effets secondaires tels que la fibrillation auriculaire était de 3,3% (5 sur 153) dans le groupe acide zolédronique contre 2% (3 sur 148) dans le groupe témoin actif. Cependant, dans le groupe de traitement à l'acide zolédronique, aucun cas grave de fibrillation auriculaire n'a été détecté.

Indicateurs de laboratoire. Aucun patient n'a été identifié qui, lorsqu'il était traité par l'acide zolédronique, avait un taux sérique de calcium de 3 mois avant la randomisation (sous-groupe de traitement).

La durée de l'essai a été d'un an chez 416 patients ayant reçu une fois de l'acide zolédronique en une seule dose de perfusion de 5 mg / 100 ml, et 417 patients ayant reçu quotidiennement du bisphosphonate par voie orale (contrôle actif) pendant un an. Tous les participants ont reçu 1000 mg de calcium élémentaire plus 400 à 1000 UI de vitamine D par jour..

Le taux de mortalité toutes causes confondues était similaire entre les groupes de traitement: 0,9% dans le groupe acide zolédronique et 0,7% dans le groupe contrôle actif. La fréquence des effets secondaires graves était la même lors du traitement avec l'acide zolédronique et dans le groupe prophylaxie - 18,4 et 18,1%, respectivement, ainsi que dans le groupe témoin actif et le groupe prophylaxie - 19,8 et 16%, respectivement. Le pourcentage de patients exclus de l'étude en raison d'effets secondaires était de 2,2% dans le groupe acide zolédronique contre 1,4% dans le groupe témoin actif. La tolérance et la tolérance globales étaient similaires entre le groupe de patients recevant de l'acide zolédronique et le groupe de contrôle actif, à l'exception d'une fréquence plus élevée de symptômes post-dose dans les 3 jours suivant la perfusion dans le groupe recevant de l'acide zolédronique. Le profil global d'innocuité et de tolérabilité de l'acide zolédronique pour l'ostéoporose causée par l'utilisation de corticostéroïdes était similaire au profil des effets indésirables observés dans les essais cliniques utilisant l'acide zolédronique pour le traitement de l'ostéoporose postménopausique.

Les effets indésirables observés chez au moins 2% des patients, qui n'ont pas été signalés dans l'essai dans le traitement de l'ostéoporose postménopausique, ou ont été notés avec une plus grande fréquence dans l'essai pour le traitement et la prévention de l'ostéoporose induite par GCS, comprenaient les suivants: douleurs abdominales (acide zolédronique - 7,5%, contrôle actif - 5%) et douleurs musculo-squelettiques (acide zolédronique - 3,1%; contrôle actif - 1,7%). Les autres événements musculo-squelettiques comprenaient des maux de dos (acide zolédronique - 4,3%, contrôle actif - 6,2%), des douleurs osseuses (acide zolédronique - 3,1%, contrôle actif - 2,2%) et douleur aux extrémités (acide zolédronique - 3,1%, contrôle actif - 1,2%). De plus, les événements indésirables suivants sont survenus plus souvent que dans l'essai d'ostéoporose postménopausique: nausées (acide zolédronique 9,6%; contrôle actif 8,4%) et dyspepsie (acide zolédronique 5,5%, contrôle actif 4,3%).

Insuffisance rénale. Les indicateurs de la fonction rénale, mesurés avant l'administration et à la fin d'une étude de 12 mois, étaient comparables dans les groupes recevant l'acide zolédronique et le contrôle actif.

La réaction de la phase aiguë. L'utilisation d'acide zolédronique a été associée à des signes et symptômes d'une réaction de phase aiguë similaires à ceux observés dans un essai clinique d'ostéoporose postménopausique.

Fibrillation auriculaire. L'incidence d'un effet secondaire tel que la fibrillation auriculaire était de 0,7% dans le groupe recevant l'acide zolédronique (3 personnes sur 416) par rapport à l'absence de cet effet secondaire dans le groupe témoin actif. Tous les patients avaient des antécédents de fibrillation auriculaire, mais aucun cas d'effets secondaires graves n'a été détecté. Un flutter auriculaire a été observé chez un patient du groupe témoin actif.

Indicateurs de laboratoire. Aucun patient n'a été identifié chez qui, au cours du traitement par l'acide zolédronique, les taux sériques de calcium étaient gastro-intestinaux: nausées 9% et 6%; diarrhée de 6% et 6%; constipation 6% et 5%; dyspepsie 5% et 4%; ballonnements 2% et 1%; douleurs abdominales 2% et 2%; vomissements de 2% et 2%; douleur dans le haut de l'abdomen 1% et 2%.

De la part de la peau et du tissu sous-cutané: éruption cutanée 3% et 2%.

Du côté du système musculo-squelettique et du tissu conjonctif: arthralgie 9% et 11%; douleur osseuse 9% et 5%; myalgie 7% et 4%; maux de dos 4% et 7%; raideur dans les muscles et les articulations 2% et 1%.

Troubles généraux et troubles au site d'injection: syndrome pseudo-grippal 11% et 6%; fièvre 9% et 2%; fatigue 8% et 4%; frissons 8% et 1%; douleur 5% et 4%; œdème périphérique 3% et 1%; asthénie 2% et 1%.

Indicateurs de laboratoire. Lors des tests de dépistage de la maladie de Paget, une diminution transitoire des taux sériques de calcium et de phosphate a été observée au début. Environ 21% des patients avaient un taux de calcium inférieur à 8,4 mg / dl 9 à 11 jours après l'administration d'acide zolédronique.

Insuffisance rénale. Dans les essais cliniques pour la maladie de Paget, il n'y a pas eu un seul cas d'insuffisance rénale après une perfusion unique de 15 minutes à une dose de 5 mg.

La réaction de la phase aiguë. Des signes et symptômes d'une réaction de phase aiguë (syndrome pseudo-grippal, fièvre, myalgie, arthralgie et douleur osseuse) ont été rapportés chez 25% des patients du groupe de patients recevant de l'acide zolédronique, contre 8% dans le groupe de patients recevant du risédronate. Les symptômes se sont généralement manifestés au cours des 3 premiers jours après l'administration d'acide zolédronique. La plupart de ces symptômes ont disparu dans les 4 jours suivant leur apparition..

Ostéonécrose de la mâchoire. Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été signalés avec l'acide zolédronique.

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-commercialisation de l'acide zolédronique chez les patients atteints d'ostéoporose et dans le traitement de la maladie de Paget. Étant donné que ces réactions sont signalées volontairement par une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation de cause à effet avec les médicaments.

Réactions en phase aiguë: fièvre, maux de tête, syndrome pseudo-grippal, nausées, vomissements, diarrhée, arthralgie et myalgie. Les symptômes peuvent être importants et entraîner une déshydratation..

Insuffisance rénale aiguë. Il existe de rares cas d'insuffisance rénale aiguë nécessitant une hospitalisation et / ou une dialyse ou une issue fatale. Une augmentation de la créatinine sérique a été rapportée chez des patients ayant une insuffisance rénale antérieure; déshydratation secondaire due à de la fièvre, une septicémie, des troubles gastro-intestinaux ou un traitement diurétique; d'autres facteurs de risque, tels que la vieillesse, l'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques dans la période post-perfusion. L'augmentation transitoire de la créatinine sérique doit être ajustée dans / lors de l'introduction de liquides.

Réactions allergiques. Des réactions allergiques sont rapportées avec l'administration iv d'acide zolédronique, y compris des réactions / chocs anaphylactiques, de l'urticaire, de l'œdème de Quincke, du syndrome de Stevens-Johnson, de la nécrolyse épidermique toxique et de la bronchoconstriction.

Exacerbation de l'asthme. Une exacerbation de l'asthme a été rapportée..

Hypocalcémie. Hypocalcémie signalée.

Ostéonécrose de la mâchoire. Ostéonécrose de la mâchoire rapportée.

Ostéonécrose d'autres os. Des cas d'ostéonécrose d'autres os ont été signalés (y compris le fémur, l'os pelvien, le genou, la cheville, le poignet et l'humérus); une relation causale avec l'acide zolédronique n'a pas été déterminée.

Effets indésirables des yeux. Les effets indésirables suivants ont été enregistrés: conjonctivite, iritis, iridocyclite, uvéite, épisisclérite, sclérite, inflammation orbitaire / œdème orbital.

Autres. Une hypotension a été rapportée chez des patients présentant des facteurs de risque concomitants..

Interaction

Des études in vitro ont montré que la liaison de l'acide zolédronique aux protéines plasmatiques est faible, la proportion de fraction non liée est de 60 à 77%. In vitro montre également que l'acide zolédronique n'inhibe pas les enzymes microsomales CYP450. Des études in vivo ont montré que l'acide zolédronique n'est pas métabolisé et excrété sous forme inchangée dans l'urine. Aucune étude de l'interaction médicamenteuse de l'acide zolédronique avec d'autres médicaments in vivo n'a été menée..

Les aminoglycosides et la calcitonine peuvent augmenter additivement l'effet hypocalcémique des bisphosphonates sur une longue période; par conséquent, la prudence est recommandée pour l'utilisation simultanée (aucun effet de ce type n'a été noté dans les études cliniques sur l'acide zolédronique).

Diurétiques de l'anse. Avec prudence, l'acide zolédronique est prescrit en association avec des diurétiques de l'anse (le risque d'hypocalcémie augmente).

Médicaments néphrotoxiques. La prudence est requise lors de l'utilisation d'acide zolédronique avec d'autres médicaments potentiellement néphrotoxiques..

Chez les patients atteints de myélome multiple, un risque accru d'insuffisance rénale lors de l'utilisation de la thalidomide est possible.

Médicaments excrétés principalement par les reins. Une insuffisance rénale a été observée après l'administration d'acide zolédronique chez des patients présentant une insuffisance rénale antérieure ou d'autres facteurs de risque. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'exposition aux médicaments concomitants, qui sont principalement excrétés par les reins (par exemple la digoxine), peut augmenter. La surveillance de la créatinine sérique est recommandée chez les patients à risque d'insuffisance rénale avec l'utilisation combinée de médicaments, qui sont principalement excrétés par les reins..

Avec l'utilisation concomitante de bisphosphonates, incl. l'acide zolédronique et les inhibiteurs de l'angiogenèse, le risque d'ostéonécrose de la mâchoire est augmenté (la prudence s'impose).

Il existe des preuves d'incompatibilité pharmaceutique avec des solutions contenant du calcium (solution de Ringer).

Surdosage

Symptômes: une surdose aiguë d'acide zolédronique (l'expérience clinique est limitée) peut entraîner une altération cliniquement significative de la fonction rénale, une hypocalcémie, une hypophosphatémie et une hypomagnésémie.

Traitement: Une réduction cliniquement significative des taux sériques de calcium, de phosphore et de magnésium doit être ajustée par l'administration iv de gluconate de calcium, de potassium ou de phosphate de sodium et de sulfate de magnésium. Le patient qui a reçu une dose dépassant la dose recommandée doit être sous la surveillance constante d'un médecin. Une dose unique d'acide zolédronique ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de la perfusion iv doit être d'au moins 15 minutes (voir «Posologie et administration»).

Dans les essais cliniques menés auprès de patients atteints de cancer, deux patients ont reçu une dose de 32 mg sous forme de perfusion de 5 minutes; aucune manifestation clinique ou biologique d'effets toxiques n'a été notée.

Dans une étude ouverte de 4 mg d'acide zolédronique chez des patientes atteintes d'un cancer du sein, la patiente a reçu par erreur une dose unique de 48 mg. Deux jours après un surdosage, le patient a eu un épisode d'hyperthermie (38 ° C), qui a disparu après le traitement. Toutes les autres évaluations étaient normales et le patient a obtenu son congé sept jours après un surdosage..

Un patient atteint d'un lymphome non hodgkinien a reçu 4 mg d'acide zolédronique par jour pendant quatre jours consécutifs, avec une dose totale de 16 mg. Le patient a développé une paresthésie et les résultats anormaux des tests de la fonction hépatique avec une augmentation du GGT (environ 100 unités / l) étaient anormaux. Les conséquences de cet incident sont inconnues..

Voie d'administration

In / in (goutte à goutte, infusion).

Précautions concernant la substance acide zolédronique

L'administration d'acide zolédronique ne doit être effectuée que par du personnel médical qualifié ayant une expérience de l'administration iv de bisphosphonates.

Surveillance de l'hydratation et des électrolytes. Les patients atteints de GKZ doivent être correctement réhydratés avant la perfusion d'acide zolédronique. Les diurétiques de l'anse sont associés à l'acide zolédronique avec prudence (une hypocalcémie peut se développer) et uniquement après une hydratation suffisante. L'acide zolédronique doit être utilisé avec prudence avec d'autres médicaments néphrotoxiques..

Après le début du traitement par l'acide zolédronique, une surveillance attentive du niveau de calcium sérique, de phosphore, de magnésium et de créatinine est nécessaire. Le développement d'une hypocalcémie, d'une hypophosphatémie ou d'une hypomagnésémie nécessite un traitement correctif à court terme.

Hypocalcémie et métabolisme minéral. Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients recevant un traitement à l'acide zolédronique. En cas d'hypocalcémie sévère, le développement d'une arythmie cardiaque et d'effets secondaires neurologiques (convulsions, tétanie et engourdissement) a été noté. Dans certains cas, l'hypocalcémie peut être mortelle. Il faut faire preuve de prudence lors de l'utilisation simultanée d'acide zolédronique et d'autres médicaments pouvant provoquer une hypocalcémie, car cela peut entraîner le développement d'une hypocalcémie sévère (voir «Interaction»). Avant de commencer un traitement à l'acide zolédronique, une hypocalcémie antérieure et d'autres troubles du métabolisme minéral (par exemple, survenant après des opérations sur la thyroïde et les glandes parathyroïdes, avec une hypoparathyroïdie ou une diminution de l'absorption intestinale du calcium) doivent être ajustés. La surveillance clinique des niveaux de calcium et de minéraux (phosphore et magnésium) est fortement recommandée pour ces patients..

L'hypocalcémie après administration d'acide zolédronique présente un risque important de maladie de Paget. Tous les patients atteints d'ostéoporose et de la maladie de Paget doivent être informés des symptômes de l'hypocalcémie et de l'importance du calcium et de la vitamine D dans le maintien des taux sériques de calcium..

Insuffisance rénale. Bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique, peut avoir un effet néphrotoxique, entraînant une altération de la fonction rénale et éventuellement une insuffisance rénale.

L'acide zolédronique est excrété sous forme inchangée par les reins et le risque d'effets indésirables, en particulier les effets indésirables des reins, peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les données de sécurité et la pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont limitées. Les facteurs de risque d'insuffisance rénale comprennent la déshydratation, une insuffisance rénale antérieure, plusieurs cycles d'administration d'acide zolédronique et d'autres bisphosphonates, l'utilisation d'autres médicaments néphrotoxiques et une administration trop rapide des médicaments. En raison de la possibilité d'une altération cliniquement significative de la fonction rénale, jusqu'à l'insuffisance rénale, une dose unique ne doit pas dépasser 4 mg et la durée de la perfusion doit être d'au moins 15 minutes. Dans les études cliniques, le risque d'insuffisance rénale (défini comme une augmentation de la créatinine sérique) était significativement plus élevé chez les patients ayant reçu une perfusion pendant 5 minutes par rapport aux patients ayant reçu la même dose pendant 15 minutes. De plus, le risque d'insuffisance rénale et d'insuffisance rénale était significativement plus élevé dans le groupe de patients ayant reçu une dose de 8 mg, même si la durée de la perfusion était de 15 minutes. Bien que le niveau de risque ait diminué avec une dose de 4 mg pendant 15 minutes, une insuffisance rénale est restée probable.

Les patients recevant de l'acide zolédronique doivent déterminer les taux de créatinine sérique avant chaque administration.

L'utilisation d'acide zolédronique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec GKZ ne doit être envisagée qu'après avoir évalué le risque et les avantages du traitement. Les patients avec une créatininémie> 4,5 mg / dL (> 400 mmol / L) ont été exclus des essais cliniques avec GKZ.

Chez les patients présentant des métastases osseuses, l'utilisation d'acide zolédronique en cas d'insuffisance rénale sévère n'est pas recommandée. Les patients avec une créatininémie> 3,0 mg / dl (> 265 mmol / l) ont été exclus des études cliniques pour les métastases osseuses.

Ostéonécrose de la mâchoire. Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire sont décrits, principalement chez des patients atteints de maladies oncologiques, dans le contexte de l'administration intraveineuse de bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. Beaucoup de ces patients ont reçu GCS ou chimiothérapie en même temps. De nombreux patients ont montré des signes d'un processus infectieux et inflammatoire local, y compris une ostéomyélite.

Certains cas d'ostéonécrose de la mâchoire sont survenus chez des patients atteints d'ostéoporose postménopausique avec administration orale ou iv de bisphosphonates.

L'expérience post-commercialisation et les données de la littérature indiquent que la fréquence des cas d'ostéonécrose de la mâchoire dépend du type de tumeur (par exemple, une fréquence plus élevée d'ostéonécrose de la mâchoire a été observée chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé et d'un myélome multiple), ainsi qu'en présence de maladies dentaires (après extraction dentaire, maladie parodontale, avec traumatisme local, notamment en raison d'une mauvaise fixation des prothèses dentaires).

Les facteurs de risque connus pour le développement de l'ostéonécrose de la mâchoire sont le cancer, la thérapie simultanée (chimiothérapie, radiothérapie, médicaments antiangiogéniques et corticostéroïdes), les maladies concomitantes (anémie, coagulopathie, infection, maladie buccale antérieure). Le risque d'ostéonécrose de la mâchoire peut augmenter avec la durée de l'exposition aux bisphosphonates.

Avant d'utiliser des bisphosphonates, les patients atteints de cancer doivent subir un examen dentaire et effectuer les procédures préventives nécessaires, ainsi que recommander le strict respect de l'hygiène buccale. Pendant le traitement avec des bisphosphonates, les procédures dentaires invasives doivent être évitées autant que possible. Chez les patients atteints d'ostéonécrose de la mâchoire apparue au cours d'un traitement par bisphosphonates, la chirurgie dentaire invasive peut contribuer à aggraver l'état. Rien n'indique que l'interruption du traitement par les bisphosphonates avant la chirurgie dentaire réduise le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. Le plan de traitement pour un patient particulier doit être basé sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque (voir «Effets secondaires»).

Douleurs musculo-squelettiques. Au cours de la période suivant la commercialisation, de sévères, entraînant parfois une invalidité, des douleurs osseuses, des douleurs articulaires et / ou musculaires ont été rapportées pendant le traitement par les bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique. Le temps de développement des symptômes variait d'un jour à plusieurs mois après le début du traitement. Il est nécessaire d'arrêter l'utilisation de médicaments en cas d'apparition de symptômes graves. Après l'arrêt du traitement, la plupart des patients ont montré une résolution des symptômes. Chez plusieurs patients, les symptômes sont réapparus avec la reprise du traitement ou l'utilisation d'un autre bisphosphonate (voir «Effets secondaires»).

Fractures sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques du fémur. Cas de survenue de fractures sous-trochantériennes et diaphysaires atypiques du fémur au cours d'un traitement par bisphosphonates, notamment acide zolédronique. Ces fractures, transversales ou obliques courtes, peuvent être localisées n'importe où le long du fémur du petit trochanter à la fosse supracondylienne et se produire après une blessure minime ou spontanément. Les patients peuvent ressentir de la douleur dans la cuisse ou l'aine pendant des semaines ou des mois jusqu'à ce qu'une fracture complète (terminée) du fémur se développe. Souvent, des fractures se produisent des deux côtés.Par conséquent, lors du diagnostic d'une fracture fémorale chez une patiente sous bisphosphonate, un fémur controlatéral doit être examiné. Une guérison lente (fusion) de ces fractures a également été rapportée. Dans un certain nombre de cas, il a été noté que les patients recevaient simultanément une GCS (par exemple, la prednisone ou la dexaméthasone). Une relation causale de ces fractures avec la thérapie aux bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique n'a pas été établi.

Les patients recevant un traitement à l'acide zolédronique doivent être avertis de la nécessité d'informer le personnel médical de toute douleur dans la cuisse ou la région inguinale; chaque patient se plaignant de tels symptômes doit être examiné pour identifier une éventuelle fracture incomplète (incomplète) du fémur. La décision d'interrompre le traitement à l'acide zolédronique chez les patientes présentant une suspicion de fracture atypique du fémur avant l'examen doit être basée sur une évaluation individuelle du bénéfice attendu et du risque potentiel.

Patients souffrant d'asthme bronchique. Chez les patients souffrant d'asthme sensible à l'aspirine, des cas d'obstruction bronchique avec l'utilisation de bisphosphonates ont été observés. Malgré le manque de données d'essais cliniques sur de telles manifestations pendant le traitement par l'acide zolédronique, il convient d'être prudent lors de la prescription aux patients souffrant d'asthme sensible à l'aspirine.

Les patients recevant de l'acide zolédronique selon l'une des indications ne doivent pas recevoir simultanément d'autres bisphosphonates ou une autre préparation d'acide zolédronique pour d'autres indications.

Utilisation en pédiatrie. Efficacité et sécurité d'utilisation chez l'enfant non établies.

Utilisation en gériatrie. Une étude clinique de l'acide zolédronique dans GKZ a inclus 34 patients âgés de 65 ans et plus. Par rapport aux patients plus jeunes, il n'y avait pas de différences significatives dans le niveau de réponse ou le développement d'effets indésirables. Des études cliniques contrôlées sur l'acide zolédronique dans le traitement du myélome multiple et des métastases osseuses de tumeurs solides chez des patients de plus de 65 ans ont révélé des indicateurs d'efficacité et de sécurité similaires chez les patients âgés et les jeunes..

Dans une étude regroupée de patients atteints d'ostéoporose recevant de l'acide zolédronique, 4 863 patients avaient au moins 65 ans, tandis que 2 101 patients avaient au moins 75 ans. Il n'y avait pas de différences d'efficacité et de sécurité entre les patients de moins de 75 ans et les patients de plus de 75 ans, sauf que la réaction de phase aiguë était moins fréquente chez les patients plus âgés.

Parmi les patients traités par l'acide zolédronique dans les études sur l'ostéoporose masculine, l'ostéoporose induite par les corticostéroïdes, ainsi que la maladie osseuse de Paget, 83, 116 et 132 patients, respectivement, étaient âgés de 65 ans ou plus, et 24, 29 et 68 patients, respectivement, étaient âgés au moins 75 ans.

Étant donné que la probabilité d'une diminution de la fonction rénale augmente avec l'âge, une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la fonction rénale..

Manque de fonction hépatique. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé dans le foie. Les données cliniques sur l'utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées, il n'est donc pas possible d'évaluer la sécurité et le choix de la dose d'acide zolédronique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère..

Influence sur la capacité de conduire des véhicules et de travailler avec des mécanismes. Il n'y a pas de données sur l'effet de l'acide zolédronique sur l'aptitude à conduire des véhicules et à travailler avec des mécanismes. Cependant, en raison du fait que les étourdissements sont l'un des effets secondaires de l'acide zolédronique, les patients doivent être prudents lorsqu'ils effectuent des activités potentiellement dangereuses. Quand l'occurrence de l'événement indésirable décrit doit-elle s'abstenir de ces activités.

instructions spéciales

L'acide zolédronique marqué au 99m Tc est utilisé comme outil de diagnostic radiopharmaceutique pour identifier les foyers de résorption pathologique et les zones de métabolisme accru dans le tissu osseux dans divers processus pathologiques du squelette.