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Methotrexate-sz

Methotrexate-sz

Indications pour l'utilisation

Formes sévères de psoriasis (en cas d'échec du traitement standard).

Forme grave de polyarthrite rhumatoïde (en cas d'échec du traitement standard).

Analogues possibles (substituts)

Substance active, groupe

Forme posologique

Comprimés pelliculés

Puis-je mâcher, écraser ou casser une pilule? Et si elle a beaucoup de composants? Et si c'est couvert? Lire la suite.

Contre-indications

Hypersensibilité aux composants du médicament.

Insuffisance hépatique et / ou rénale sévère, leucopénie, thrombocytopénie, grossesse.

Comment utiliser: dosage et cours de traitement

Les comprimés sont pris par voie orale avant les repas, sans mastication. Les doses et les temps de traitement sont définis individuellement en fonction du schéma de chimiothérapie, des indications, du schéma de traitement, de la "réponse" du patient et de la tolérance, calculés en fonction de la surface corporelle ou du poids corporel.

Les doses de médicament supérieures à 100 mg / m2 sont administrées uniquement dans / goutte à goutte - préparations d'autres fabricants (la solution ou le concentré est pré-dilué avec une solution de dextrose à 5% (10 mg - 0,5-1 l de solution de dextrose) et sous le couvert de folinate de calcium).

Avec les tumeurs trophoblastiques: à l'intérieur de 15-30 mg par jour pendant 5 jours, avec une répétition du cours 3-5 fois avec un intervalle entre les cours de 1-2 semaines. Habituellement, après normalisation de la concentration de CG dans l'urine, qui normalement après 3 ou 4 cycles devrait revenir à la normale ou être inférieure à 50 UI / jour, puis dans un délai de 4 à 6 semaines, il devrait y avoir une disparition complète des indicateurs indiquant des lésions. Après avoir normalisé le contenu de la CG, il est recommandé de suivre 1 à 2 cycles de thérapie supplémentaires avec les comprimés de médicament.

Dans la leucémie lymphoblastique aiguë (dans le cadre d'une thérapie complexe) - 3,3 mg / m2 en combinaison avec de la prednisolone à une dose de 60 mg / m2 ou un autre médicament, jusqu'à ce que la rémission soit atteinte, puis ils passent à une thérapie d'entretien - à l'intérieur ou à l'intérieur / m, la dose hebdomadaire totale recommandée est de 30 mg / m2 divisée en 2 injections, ou iv, 2,5 mg / kg tous les 14 jours.

Avec le lymphome de Burkitt I-III Art. - à l'intérieur, 10-25 mg du médicament / jour (III cuillères à soupe en combinaison avec d'autres médicaments). La durée du traitement est de 4 à 8 jours. Le traitement comprend généralement plusieurs cours avec une pause de 7 à 10 jours.

Lymphosarcome (III siècle): à l'intérieur - 0,625-2,5 mg / kg par jour.

Avec mycose aux champignons: à l'intérieur, 2,5-10 mg / jour pendant plusieurs semaines ou mois. La réduction de la dose ou le retrait du médicament est déterminé par la réponse du patient et les paramètres hématologiques.

Lors du choix d'un schéma posologique pour toutes les autres indications, il est nécessaire d'être guidé par la littérature spéciale.

Enfants: comme médicament antitumoral: à l'intérieur - 20 à 40 mg de médicament / m2 une fois par semaine.

Dans la polyarthrite rhumatoïde: la dose initiale est généralement de 7,5 mg une fois par semaine à la fois ou de 2,5 mg toutes les 12 heures (seulement 3 fois par semaine). Pour obtenir l'effet optimal, la dose hebdomadaire peut être augmentée (pas plus de 20 mg), puis la dose doit être réduite au plus bas efficace. La durée optimale du traitement est inconnue..

Avec le psoriasis, les doses initiales sont de 10 à 25 mg / semaine par voie orale, une fois ou 2,5 mg à des intervalles de 12 heures 3 fois par semaine jusqu'à ce qu'un effet adéquat soit atteint, mais pas plus de 30 mg / semaine. La dose est généralement augmentée progressivement, lorsque l'effet optimal est atteint, ils commencent à réduire la dose du médicament au plus bas efficace. Doses pour les enfants dans le traitement du psoriasis et de la polyarthrite rhumatoïde non établies.

effet pharmachologique

Un agent antitumoral du groupe des antimétabolites - les antagonistes de l'acide folique. Agit dans la phase S de la mitose. Le mécanisme d'action est associé à l'inhibition de la synthèse des nucléotides puriques et du thymidylate en raison d'une liaison irréversible à la dihydrofolate réductase, ce qui empêche la restauration du dihydrofolate en tétrahydrofolate actif. Plus actif contre les cellules à croissance rapide. Il a un certain effet immunosuppresseur..

Effets secondaires

Réactions allergiques aux composants du médicament: frissons, diminution de la résistance aux infections; rarement - urticaire, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson.

Réactions dermatologiques: éruption cutanée, photosensibilité, troubles de la pigmentation, télangiectasie, acné, furonculose.

Du système hémopoïétique: leucopénie, anémie, thrombocytopénie.

A partir du système digestif: possible stomatite ulcéreuse, anorexie, gingivite, pharyngite, nausée; rarement - diarrhée, méléna, entérite, pancréatite; dans certains cas (en cas d'utilisation quotidienne prolongée) - nécrose hépatique, cirrhose, atrophie graisseuse, fibrose hépatique périportale.

Du système urinaire: hématurie, cystite, dysfonction rénale sévère.

Du côté du système nerveux central: sensation de fatigue, vertiges; rarement - maux de tête, aphasie, somnolence, crampes.

A partir du système reproducteur: troubles de l'ovogenèse et de la spermatogenèse, oligospermie, irrégularités menstruelles, diminution de la libido, impuissance.

instructions spéciales

N'utilisez pas le médicament pour l'ascite, l'épanchement pleural, l'ulcère gastrique et l'ulcère duodénal, la colite ulcéreuse, la goutte ou la néphropathie (y compris les antécédents).

Il n'est pas recommandé pour une utilisation chez les patients atteints de varicelle (y compris récemment transféré ou après contact avec des patients), l'herpès zoster et d'autres maladies infectieuses aiguës.

Avant de commencer le traitement avec des comprimés du médicament et dans le contexte du traitement, l'image du sang périphérique, du foie et de la fonction rénale, une radiographie pulmonaire doit être surveillée.

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou du psoriasis, une numération globulaire complète doit être effectuée au moins 1 fois par mois et des tests de laboratoire de la fonction hépatique ou rénale au moins 1 fois en 1 à 2 mois..

Interaction

Avec l'utilisation simultanée de méthotrexate-SZ avec des préparations vitaminées contenant de l'acide folique ou ses dérivés, une diminution de l'efficacité du médicament est possible.

Avec l'utilisation simultanée du médicament avec des sulfonamides, en particulier avec du cotrimoxazole, il existe un risque d'augmentation de l'effet myélosuppresseur.

L'utilisation simultanée d'AINS à des doses élevées peut entraîner une augmentation de la concentration du médicament dans le plasma et une augmentation de son T1 / 2, ainsi qu'une augmentation de sa concentration non associée à l'albumine plasmatique, ce qui à son tour renforce les effets toxiques du médicament (principalement sur le tractus gastro-intestinal et le système hématopoïèse).

Avec l'utilisation simultanée du médicament, même à faible dose avec des pénicillines, une augmentation des effets toxiques est possible.

Questions, réponses, avis sur le médicament Methotrexate-SZ


Les informations fournies sont destinées aux professionnels médicaux et pharmaceutiques. Les informations les plus précises sur le médicament sont contenues dans les instructions jointes à l'emballage par le fabricant. Aucune information publiée sur cette page ou sur toute autre page de notre site ne peut remplacer un appel personnel à un spécialiste.

Méthotrexate (méthotrexate)

Contenu

Formule structurelle

Nom russe

Nom latin de la substance méthotrexate

Nom chimique

Acide N- [4 - [[(2,4-diamino-6-ptéridinyl) méthyl] méthylamino] benzoyl] -L-glutamique (et sous forme de sel disodique)

Formule brute

Groupe pharmacologique de la substance méthotrexate

Classification nosologique (CIM-10)

Code CAS

Caractéristiques de la substance méthotrexate

Antimétabolite du groupe des analogues structuraux de l'acide folique. Poudre cristalline jaune ou jaune orangé. Il est pratiquement insoluble dans l'eau et l'alcool, hygroscopique et instable à la lumière. Disponible sous forme de masse poreuse lyophilisée du jaune au beige, soluble dans l'eau. Poids moléculaire 454,45.

Pharmacologie

Il inhibe la dihydrofolate réductase (DHF), qui convertit l'acide dihydrofolique en acide tétrahydrofolique, qui est un donneur de groupes monocarbonés dans la synthèse des nucléotides puriques et du thymidylate, qui sont nécessaires à la synthèse de l'ADN. De plus, le méthotrexate subit une polyglutamination dans la cellule avec la formation de métabolites qui ont un effet inhibiteur non seulement sur la DHF, mais également sur d'autres enzymes dépendantes des folates, notamment la thymidylate synthétase, la 5-aminoimidazole-4-carboxamidoribonucléotide (AICAR) transamylase.

Il inhibe la synthèse et la réparation de l'ADN, la mitose cellulaire, affecte dans une moindre mesure la synthèse de l'ARN et des protéines. Il a une spécificité en phase S, est actif contre les tissus à forte activité proliférative des cellules et inhibe la croissance des néoplasmes malins. Les plus sensibles sont les cellules tumorales en division active, ainsi que la moelle osseuse, l'embryon, les muqueuses de la cavité buccale, les intestins et la vessie.

Il a un effet cytotoxique, possède des propriétés tératogènes.

Des études de cancérogénicité ont révélé que le méthotrexate cause des dommages chromosomiques dans les cellules somatiques des animaux et des cellules de la moelle osseuse humaine, mais cela ne nous a pas permis de tirer des conclusions définitives sur la cancérogénicité du médicament.

L'efficacité du méthotrexate dans le traitement de l'asthme bronchique (dépendant des stéroïdes), de la maladie de Crohn, de la colite ulcéreuse chronique, de la mycose fongique (stades avancés), du syndrome de Reiter, de l'érythrodermie réticulose (syndrome de Cesari), de l'arthrite psoriasique, de l'arthrite rhumatoïde juvénile contre la réaction de l'hôte de greffe a été démontrée..

Après administration orale à une dose de 30 mg / m 2 et moins, il est rapidement et complètement absorbé par le tube digestif (biodisponibilité d'environ 60%). Chez les enfants atteints de leucémie, le taux d'absorption varie de 23 à 95%. L'absorption diminue considérablement lorsqu'une dose de 80 mg / m 2 est dépassée (peut-être en raison de l'effet de saturation). Cmax atteint après 1 à 2 heures avec administration orale et après 30 à 60 minutes avec administration i / m. L'apport alimentaire ralentit le temps nécessaire pour atteindre Cmax, environ 30 min, mais le niveau d'absorption et de biodisponibilité ne change pas.

Après administration iv, il est rapidement distribué dans un volume équivalent au volume total des fluides corporels. Le volume de distribution initial est de 0,18 l / kg (18% du poids corporel), le volume de distribution d'équilibre est de 0,4 à 0,8 l / kg (40 à 80% du poids corporel).

50 à 60% du méthotrexate circulant dans le lit vasculaire est associé aux protéines (principalement à l'albumine).

Par le BBB, lorsqu'il est pris par voie orale ou parentérale, il ne passe que dans une mesure limitée (dose-dépendante); après administration intrathécale en quantités importantes pénètre dans la circulation systémique. Il est sécrété dans le lait maternel, passe à travers le placenta (a un effet tératogène sur le fœtus).

Il est métabolisé dans les cellules du foie et d'autres cellules avec la formation de polyglutamates (DHF et inhibiteurs de la thymidyl synthétase), qui peuvent être convertis en méthotrexate par les hydrolases. Il est partiellement métabolisé par la microflore intestinale (après administration orale). Une petite quantité de dérivés polyglutaminés est retenue dans les tissus pendant longtemps. Le temps de rétention et la durée d'action de ces métabolites actifs dépendent du type de cellules, de tissus et du type de tumeur. Légèrement métabolisé (avec des doses conventionnelles) en 7-hydroxyméthotrexate (la solubilité dans l'eau est 3 à 5 fois inférieure à celle du méthotrexate). L'accumulation de ce métabolite se produit lors de la prise de doses élevées de méthotrexate prescrites pour le traitement de l'ostéosarcome.

T final1/2 dose-dépendante et est de 3 à 10 heures avec l'introduction de faibles doses et de 8 à 15 heures - de méthotrexate. 80 à 90% de la dose iv sont excrétés par les reins sous forme inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active pendant 24 heures, et moins de 10% avec la bile. La clairance du méthotrexate varie considérablement, diminue à fortes doses.

Le retrait du médicament chez les patients présentant une ascite sévère ou un épanchement dans le liquide pleural est lent.

Méthotrexate

Carcinome chorionique de l'utérus, leucémie lymphoïde aiguë, tumeurs du SNC (infiltration leucémoïde des méninges), cancer du sein, cancer de la tête et du cou, cancer des poumons, de la vessie, de l'estomac; Maladie de Hodgkin, lymphome non hodgkinien, rétinoblastome, ostéosarcome, sarcome d'Ewing, sarcome des tissus mous; psoriasis réfractaire (uniquement avec diagnostic établi en cas de résistance à d'autres types de traitement), polyarthrite rhumatoïde.

Contre-indications

Hypersensibilité, immunodéficience, anémie (y compris hypo- et aplasique), leucopénie, thrombocytopénie, leucémie avec syndrome hémorragique, insuffisance hépatique ou rénale.

Restrictions d'application

Maladies infectieuses, ulcères buccaux et tractus gastro-intestinal, chirurgie récente, goutte ou calculs rénaux dans l'histoire (risque d'hyperuricémie), personnes âgées et enfance.

Grossesse et allaitement

Contre-indiqué pendant la grossesse (peut provoquer la mort fœtale ou provoquer des malformations congénitales).

Catégorie d'action fœtale de la FDA - X.

L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement..

Effets secondaires de la substance méthotrexate

De la part du système nerveux et des organes sensoriels: encéphalopathie (surtout à doses multiples intrathécales, ainsi que chez les patients après irradiation cérébrale), étourdissements, maux de tête, déficience visuelle, somnolence, aphasie, maux de dos, muscles raides de la nuque, crampes, paralysie, hémiparésie; dans certains cas - fatigue, faiblesse, confusion, ataxie, tremblements, irritabilité, coma; conjonctivite, larmoiement excessif, cataractes, photophobie, cécité corticale (à fortes doses).

Du système cardiovasculaire (hématopoïèse, hémostase): anémie, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie, lymphopénie (en particulier les lymphocytes T), hypogammaglobulinémie, hémorragie, septicémie due à une leucopénie; rarement - péricardite, épanchement péricardique, hypotension, modifications thromboemboliques (thrombose artérielle, thrombose cérébrale, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rénale, thrombophlébite, embolie pulmonaire).

Du système respiratoire: rarement - pneumonite interstitielle, fibrose pulmonaire, exacerbation des infections pulmonaires.

A partir du tube digestif: gingivite, pharyngite, stomatite ulcéreuse, anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, difficulté à avaler, méléna, ulcération de la muqueuse gastro-intestinale, saignement gastro-intestinal, entérite, lésions hépatiques, fibrose et cirrhose (la probabilité est augmentée chez les patients recevant un traitement continu ou prolongé).

Du système génito-urinaire: cystite, néphropathie, azotémie, hématurie, hyperuricémie ou néphropathie sévère, dysménorrhée, oligospermie instable, altération de l'ovogenèse et de la spermatogenèse, anomalies fœtales.

De la part de la peau: érythème cutané, démangeaisons, perte de cheveux (rare), photosensibilité, ecchymose, éruption d'acné, furonculose, desquamation, dé ou hyperpigmentation de la peau, cloques, folliculite, télangiectasie, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Jones.

Réactions allergiques: fièvre, frissons, éruption cutanée, urticaire, anaphylaxie.

Autre: immunosuppression, rarement - infection opportuniste (bactérienne, virale, fongique, protozoaire), ostéoporose, vascularite.

Interaction

L'effet accru et prolongé du méthotrexate, conduisant à une intoxication, est facilité par l'utilisation simultanée d'AINS, de barbituriques, de sulfonamides, de corticostéroïdes, de tétracyclines, de triméthoprime, de chloramphénicol, d'acides para-aminobenzoïques et para-aminés hippuriques et de probénécide. L'acide folique et ses dérivés diminuent l'efficacité. Augmente l'effet des anticoagulants indirects (coumarine ou dérivés d'indandion) et augmente le risque de saignement. Les médicaments du groupe pénicilline réduisent la clairance rénale du méthotrexate. Avec l'utilisation simultanée de méthotrexate et d'asparaginase, il est possible de bloquer l'action du méthotrexate. La néomycine (pour administration orale) peut diminuer l'absorption du méthotrexate (pour administration orale). Les médicaments qui provoquent des changements pathologiques dans le sang, augmentent la leucopénie et / ou la thrombocytopénie, si ces médicaments ont le même effet que le méthotrexate de moelle osseuse. D'autres médicaments qui inhibent la fonction de la moelle osseuse, ou la radiothérapie, potentialisent l'effet et inhibent de façon additive la fonction de la moelle osseuse. Un effet cytotoxique synergique avec la cytarabine est possible en cas d'utilisation simultanée. Avec l'utilisation simultanée de méthotrexate (intrathécal) et d'acyclovir (parentéral), des troubles neurologiques sont possibles. En combinaison avec des vaccins viraux vivants, il peut intensifier le processus de réplication du virus vaccinal, augmenter l'effet secondaire du vaccin et réduire la production d'anticorps en réponse à l'introduction de vaccins vivants et inactivés.

Surdosage

Symptômes: pas de symptômes spécifiques.

Traitement: Administration immédiate de folinate de calcium pour neutraliser l'effet myélotoxique du méthotrexate (à l'intérieur, i / m ou iv). La dose de folinate de calcium doit être au moins égale à la dose de méthotrexate, elle doit être introduite dans la première heure; les doses suivantes sont administrées au besoin. Augmente l'hydratation du corps, alcalinise l'urine pour empêcher la précipitation du médicament et de ses métabolites dans les voies urinaires.

Voie d'administration

À l'intérieur, parentérale (i / m, iv, intra-artérielle, intrathécale), selon les indications.

Précautions méthotrexate

Appliqué sous étroite surveillance médicale. Pour la détection rapide des symptômes d'intoxication, il est nécessaire de surveiller l'état du sang périphérique (le nombre de leucocytes et de plaquettes: d'abord tous les deux jours, puis tous les 3-5 jours pendant le premier mois, puis une fois tous les 7-10 jours, pendant la rémission - une fois tous les 1-2 semaines), l'activité des transaminases hépatiques, la fonction rénale, effectuer périodiquement des radiographies des organes thoraciques. Le traitement par méthotrexate est arrêté si le nombre de lymphocytes dans le sang est inférieur à 1,5 · 10 9 / l, le nombre de neutrophiles est inférieur à 0,2 · 10 9 / l, le nombre de plaquettes est inférieur à 75 · 10 9 / l. Une augmentation des niveaux de créatinine de 50% ou plus du contenu initial nécessite une mesure répétée de la clairance de la créatinine. Une augmentation des niveaux de bilirubine nécessite une thérapie de désintoxication intensive. Une étude de l'hématopoïèse médullaire est recommandée avant le traitement, 1 fois pendant la période de traitement et à la fin du traitement. Le taux plasmatique de méthotrexate est déterminé immédiatement après la fin de la perfusion, ainsi qu'après 24, 48 et 72 heures (pour détecter les signes d'intoxication, arrêtés par l'administration de folinate de calcium).

Pendant le traitement à des doses élevées et élevées, il est nécessaire de surveiller le pH de l'urine (la réaction doit être alcaline le jour de l'administration et dans les 2-3 jours suivants). Pour cela, un mélange de 40 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 4,2% et de 400 à 800 ml d'une solution de chlorure de sodium isotonique est administré iv (goutte à goutte) la veille, le jour du traitement et dans les 2-3 jours suivants. Le traitement avec du méthotrexate à des doses élevées et élevées est combiné avec une hydratation améliorée (jusqu'à 2 litres de liquide par jour).

Une attention particulière doit être accordée aux cas de diminution de la fonction hématopoïétique de la moelle osseuse causée par l'utilisation de la radiothérapie, de la chimiothérapie ou de l'utilisation prolongée de certains médicaments (sulfonamides, dérivés d'amidopyrine, chloramphénicol, indométhacine). Dans de tels cas, l'état général s'aggrave généralement, ce qui est le plus dangereux pour les patients jeunes et vieux..

Avec le développement de la diarrhée et de la stomatite ulcéreuse, le traitement par le méthotrexate doit être arrêté, sinon il peut conduire au développement d'une entérite hémorragique. Si des signes de toxicité pulmonaire apparaissent (en particulier une toux sèche sans crachats), le traitement par le méthotrexate doit être arrêté en raison du risque d'effets toxiques éventuellement irréversibles sur les poumons. Utiliser avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique et / ou rénale (les doses sont réduites).

Évitez la consommation d'alcool et de drogues présentant une hépatotoxicité, leur utilisation dans le traitement par le méthotrexate augmente le risque de lésions hépatiques; exposition prolongée au soleil. Avec un traitement combiné, chaque médicament doit être pris à l'heure fixée; avec une dose oubliée, le médicament n'est pas pris, la dose n'est pas doublée.

Pendant la période de traitement, la vaccination avec des vaccins viraux n'est pas recommandée; le contact avec les personnes ayant reçu le vaccin contre la polio et avec les patients atteints d'infections bactériennes doit être évité. L'utilisation de vaccins viraux vivants chez les patients atteints de leucémie en rémission ne doit pas avoir lieu au moins 3 mois après le dernier cycle de chimiothérapie. La vaccination par le vaccin oral contre la polio pour les personnes en contact étroit avec un tel patient, en particulier les membres de la famille, doit être retardée..

L'apparition de signes d'inhibition de la fonction de la moelle osseuse, de saignements ou d'hémorragies inhabituels, de selles goudronneuses noires, de sang dans l'urine ou les selles ou de taches rouges sur la peau nécessite un avis médical immédiat..

Soyez prudent pour éviter les coupures accidentelles avec des objets tranchants (un rasoir de sécurité, des ciseaux), évitez les sports de contact ou d'autres situations dans lesquelles une hémorragie ou des blessures peuvent survenir..

La présence d'ascite, d'exsudats pleuraux, d'épanchement dans la zone des plaies chirurgicales favorise l'accumulation de méthotrexate dans les tissus et renforce son action, ce qui peut conduire à une intoxication du corps.

Si possible, les interventions dentaires doivent être terminées avant le début du traitement ou différées jusqu'à ce que le bilan sanguin se normalise (ce qui peut augmenter le risque d'infections microbiennes, ralentir le processus de guérison, saigner les gencives). Soyez prudent lorsque vous utilisez des brosses à dents, du fil dentaire ou des cure-dents pendant le traitement..

Chez les patients atteints de thrombocytopénie qui se développe à la suite du méthotrexate, il est recommandé de prendre des précautions particulières (limiter la fréquence de la ponction veineuse, refuser les injections intramusculaires, analyser l'urine, les selles et les sécrétions pour le sang occulte; prévenir la constipation, refuser d'utiliser l'acide acétylsalicylique, etc. ), avec leucopénie - surveiller attentivement le développement des infections. Chez les patients atteints de neutropénie, lorsque la température augmente, l'utilisation d'antibiotiques doit être commencée empiriquement.

instructions spéciales

Le méthotrexate pour injection sous forme de poudre lyophilisée en raison de la présence d'un conservateur ne convient pas à l'administration intrathécale.

La conception doit être évitée pendant et après le traitement par le méthotrexate (hommes - 3 mois après le traitement, femmes - au moins un cycle d'ovulation). Après un traitement avec du méthotrexate, le folinate de calcium est recommandé pour réduire les effets toxiques des doses élevées du médicament.

Les règles nécessaires pour l'utilisation et la destruction du médicament doivent être respectées..

Méthotrexate

Structure

La solution contient du méthotrexate à raison de 10 mg pour 1 ml, dans un concentré injectable 100 mg pour 1 ml; composants supplémentaires: hydroxyde de sodium, eau pour injection, chlorure de sodium.

Les comprimés contiennent du méthotrexate en une quantité de 2,5 mg; 5 et 10 mg; sous forme de substances supplémentaires - cellulose, amidon de maïs, dioxyde de silicium, stéarate de magnésium, lactose monohydraté.

Formulaire de décharge

Comprimés en flacons: 2,5; 5 et 10 mg.

En ampoules et flacons de 1, 5 et 10 ml.

Concentré en flacons de 5, 10 et 50 ml.

effet pharmachologique

Un groupe d'antimétabolites dans lequel l'acide folique est un analogue. Il a un effet antitumoral et a en outre un effet immunosuppresseur..

Le médicament ralentit la réparation de l'ADN et sa synthèse, inhibe la mitose cellulaire. Les tissus les plus sensibles capables de proliférer sont les plus sensibles aux effets du méthotrexate: tissu tumoral, cellules embryonnaires, moelle osseuse, épithélium des muqueuses.

Avec la prolifération des cellules tissulaires malignes, qui est plus rapide que la normale, le méthotrexate entraîne une croissance ralentie des tumeurs malignes sans nuire aux tissus sains.

Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, l'effet est vraisemblablement associé au mécanisme de l'immunosuppression. Avec la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate peut réduire l'inflammation et les symptômes qu'elle provoque - gonflement, douleur, raideur.

Dans le traitement du psoriasis, le méthotrexate agit sur les kératinocytes des plaques qui ont un taux de croissance accru par rapport à la prolifération cellulaire normale de la peau.

Pharmacodynamie et pharmacocinétique

La concentration maximale dans le sang de méthotrexate se produit après 30 à 60 minutes. Les patients atteints de leucémie peuvent avoir des fluctuations allant jusqu'à 3 heures..

Dans le plasma, il se lie à l'albumine. En cas d'administration simultanée avec des salicylates, du chloramphénicol, des sulfonamides, des tétracyclines, de la phénytoïne, il peut y avoir une substitution compétitive.

Le méthotrexate ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique, pour cela il doit être administré par voie intrathécale.

La demi-vie du méthotrexate est d'environ 6 à 7 heures, dans le cas de doses élevées - augmente à 17 heures.
Il est excrété principalement (90%) par les reins pendant la journée. Environ 10% est excrété par la bile.

En cas d'insuffisance rénale sévère, l'excrétion est prolongée.

Le méthotrexate peut s'accumuler dans le foie, les reins et la rate en tant que produits métaboliques.

Indications pour l'utilisation

  • tumeurs trophoblastiques;
  • neuroleucémie;
  • lymphome non hodgkinien, y compris lymphosarcome;
  • leucémie aiguë (myéloblastique et lymphoblastique);
  • sarcome ostéogénique et tissus mous;
  • cancer de la peau, cancer du poumon, cancer du sein, cancer des cellules squameuses, cancer génital (masculin et féminin), cancer de la vessie, cancer de l'œsophage, cancer du rein, médulloblastome, rétinoblastome;
  • stades sévères de mycose fongique, psoriasis;
  • polyarthrite psoriasique et rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé, dermatomyosite, spondylarthrite ankylosante.

Contre-indications

  • lésions graves aux reins et au foie;
  • alcoolisme;
  • maladies infectieuses graves (tuberculose, infection par le VIH);
  • pathologie du système hématopoïétique dans l'histoire;
  • vaccinations avec des vaccins vivants;
  • des antécédents d'ulcères gastro-intestinaux et buccaux;
  • prendre de fortes doses du médicament avec de l'acide acétylsalicylique;
  • période d'allaitement et de grossesse;
  • intolérance individuelle.

Le méthotrexate est prescrit avec soin pour les dommages aux reins et au foie, l'obésité, la suppression de l'hématopoïèse médullaire, le diabète sucré, l'utilisation de médicaments hépatotoxiques avant le traitement, les maladies infectieuses d'origine bactérienne, virale, fongique, les ascites, l'épanchement péritonéal et pleural, la déshydratation, l'herpès zoster, précédent patients atteints d'herpès simplex, atteints de rougeole, de varicelle, de strongyloïdose, d'amibiase; en présence de goutte ou de néphrourolithiase urinaire, avec infections et processus inflammatoires de la muqueuse buccale, colite ulcéreuse, ulcère gastroduodénal, vomissements, diarrhée, obstruction gastro-intestinale, acidurie, asthénie, chimiothérapie ou radiothérapie précédant le traitement, patients âgés et enfants.

Effets secondaires du méthotrexate

Système hématopoïétique: anémie, thrombocytopénie, leucopénie, pancytopénie; très rarement - dysfonctionnement sévère de la moelle osseuse; anémie mégaloblastique.

Système nerveux central: fatigue, somnolence, changements d'humeur, maux de tête, dépression, insomnie, confusion; rarement - troubles cognitifs, paresthésie et douleur dans les membres, goût du métal dans la bouche, paralysie et crises d'épilepsie, symptômes de méningisme.

Organes: irritation, conjonctivite.

Système respiratoire: pneumonie (symptômes: toux sèche, essoufflement, fièvre), épanchement pleural, alvéolite; rarement - asthme bronchique ou fibrose pulmonaire, épaississement des feuilles pleurales, œdème pulmonaire.

Système digestif: nausées, inflammation et ulcération de la muqueuse buccale, stomatite, dyspepsie, vomissements, anorexie, augmentation des transaminases, diarrhée, fibrose et cirrhose du foie, stéatose.

Système urinaire: ulcération et inflammation de la vessie, altération de la miction et de la fonction rénale, oligurie et anurie, déséquilibre électrolytique.

Peau: prurit, érythème, alopécie, photosensibilité, vascularite, zona, éruptions herpétiformes; rarement - nécrolyse épidermique. Sous l'influence des rayons ultraviolets, il est possible d'augmenter la pigmentation des ongles, la furonculose, l'hydradénite, la paronychie aiguë.

Système musculo-squelettique: douleur dans les muscles et les articulations, ostéoporose.

Le système du cœur et des vaisseaux sanguins: saignement, vascularite, épanchement dans la cavité péricardique; rarement - tamponnade cardiaque.

Système immunitaire: pharyngite, diminution de l'immunité; rarement - septicémie, augmentation du nombre de nodules rhumatoïdes, réactions anaphylactiques.

Système reproducteur: inflammation et ulcères vaginaux; très rarement - impuissance, troubles menstruels, pertes vaginales, diminution du désir.

Autres effets secondaires pouvant survenir: fièvre, malaise, frissons, rarement - mauvaise cicatrisation des plaies. En cas d'injection intramusculaire, il peut y avoir des lésions tissulaires au site d'injection (abcès, destruction), des kystes et des polypes, des lymphomes. Avec une fréquence inconnue, des troubles métaboliques, le diabète peut survenir.

En cas d'administration intrathécale de méthotrexate, une arachnoïdite (maux de tête, raideur de la nuque, fièvre) peut survenir de manière aiguë. À l'avenir, une parésie et une plégie, une violation des fonctions cérébelleuses, peuvent survenir. Les réactions chroniques à l'administration intrathécale peuvent être une leucoencéphalopathie, qui se manifeste par de la confusion, des convulsions, une démence, un coma, rarement une issue fatale.

Instructions pour l'utilisation du méthotrexate (méthode et dosage)

Peut-être l'introduction du méthotrexate - Ebewe par voie intramusculaire, intraartérielle, intraveineuse ou intrathécale. Ne pas mâcher les comprimés, prendre avant les repas.

Les instructions sur le méthotrexate préviennent que la sélection de la posologie et des schémas thérapeutiques pour chaque pathologie spécifique doit être effectuée strictement en conformité avec la littérature spéciale.

Dans le cas de tumeurs trophoblastiques, jusqu'à 30 mg sont administrés quotidiennement par voie intramusculaire en 5 jours. Les cours sont répétés après 1 semaine jusqu'à ce qu'une dose de 400 mg soit atteinte..

Les lymphomes et la leucémie suggèrent une administration intraveineuse de 200 à 500 mg par m2 une fois par mois.

Neuroleucémie: administrée par voie intrathécale 1 à 2 fois en 7 jours à une dose de 12 mg par m2.

Les enfants reçoivent les doses suivantes:

  • moins de 1 an de 6 mg;
  • 1 an - 8 mg;
  • jusqu'à 2 ans appliquer 10 mg;
  • plus de 3 ans injecté 12 mg.

Avec la polyarthrite rhumatoïde, le méthotrexate est prescrit, en commençant par une dose de 7,5 mg, 1 fois par semaine. Selon les indications, la dose est augmentée, mais pas plus de 20 mg par semaine.

Avec le psoriasis, une dose allant jusqu'à 25 mg par semaine est prescrite, par voie intramusculaire ou intraveineuse.

Avec la mycose aux champignons, 50 mg par semaine sont administrés une ou deux fois, par voie intramusculaire.

Surdosage

Les principaux symptômes d'un surdosage sont des signes d'inhibition du système hématopoïétique. L'antidote est le folinate de calcium, qui est administré au plus tard 60 minutes, tandis que la dose doit être égale ou supérieure à la dose de méthotrexate. Dans les cas graves, l'alcalinisation de l'urine et l'hydratation du corps sont utilisées..

En cas de doses excessives pendant l'administration intrathécale, avec l'introduction d'un antidote, assurer un drainage rapide du liquide céphalorachidien.

Interaction

Avec l'abus d'alcool et les médicaments hépatotoxiques, l'effet toxique du méthotrexate sur le foie augmente.

L'utilisation concomitante de léflunamide augmente l'incidence de la pancytopénie et les cas d'hépatotoxicité..

L'administration orale de chloramphénicol, la tétracycline réduit l'absorption du méthotrexate.

La ciprofloxacine, les glycopeptides, les pénicillines, les diurétiques de l'anse, la phénylbutazone réduisent la clairance du médicament dans les reins, ce qui augmente sa concentration dans le sang et augmente la toxicité pour la formation de sang.

De plus, la toxicité du méthotrexate augmente avec l'utilisation simultanée de salicylates et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Le chloramphénicol, les sulfamides et la pyriméthamine ont un effet négatif sur la moelle osseuse, de sorte que l'utilisation combinée avec le méthotrexate aggrave les troubles hématologiques.

Le triméthoprime et le sulfaméthoxazole, qui provoquent une carence en folate, ainsi que des hypolipidémiants et des anticoagulants indirects, peuvent augmenter l'effet toxique du méthotrexate.

Dans le processus de traitement, la consommation excessive de café, de thé et de boissons sucrées contenant de la caféine doit être évitée, car la clairance de la théophylline peut diminuer.

Avec l'administration simultanée avec des cytostatiques, la clairance du méthotrexate diminue.

La combinaison avec la radiothérapie augmente la probabilité de nécrose tissulaire.

Le méthotrexate inhibe la réponse immunitaire à la vaccination, et dans le cas de l'introduction de vaccins vivants, des réactions antigéniques sévères sont probables.

La prise d'amiodarone favorise les ulcères cutanés.

Avec l'introduction de l'acyclovir et l'utilisation simultanée de méthotrexate, le risque de lésions neurologiques est intrathécal.

Conditions de vente

Conditions de stockage

Le médicament est conservé, en observant un régime de température de 15-25 ° C, dans un endroit protégé de la lumière et loin des enfants.

Durée de conservation

instructions spéciales

Le médicament n'est prescrit que par un oncologue ayant une expérience en chimiothérapie..

Le patient doit être informé du risque de développer des effets indésirables graves sous forme de lésions toxiques pouvant entraîner la mort..

Si le patient a du liquide dans les cavités (abdominales ou pleurales), il est nécessaire de retirer le liquide avant le traitement.

Si des symptômes de stomatite apparaissent, indiquant une lésion toxique du tractus gastro-intestinal, il est nécessaire d'arrêter temporairement le traitement par le méthotrexate, car le risque d'ulcération et de perforation de l'intestin augmente.

Avant de commencer le traitement, une étude approfondie des paramètres sanguins de laboratoire (analyse clinique et biochimique approfondie), des tests de la fonction rénale, une radiographie pulmonaire.

Lors de la prise de méthotrexate, le patient est constamment sous la surveillance d'un médecin pour identifier en temps opportun les complications.

Pendant le traitement, le patient est testé mensuellement, y compris:

  • examen de la cavité buccale;
  • test sanguin détaillé;
  • tests fonctionnels du foie;
  • examen de l'urine et de l'état fonctionnel des reins;
  • examen du système respiratoire.

1 semaine avant la chirurgie, le traitement au méthotrexate doit être interrompu et renouvelé après 2 semaines.

Le médicament augmente le risque de développer des lymphomes malins, y compris lorsqu'il est pris à faibles doses.

La grossesse doit être exclue avant le traitement.

Les patientes en âge de procréer doivent être informées de l'effet négatif du méthotrexate sur le système reproducteur et recommander l'utilisation d'une contraception pendant le traitement.

Avec l'administration intrathécale de méthotrexate, des complications potentiellement mortelles sont possibles, par conséquent, lorsque les premiers signes d'effets secondaires apparaissent, le retrait du médicament est nécessaire.

Ne mélangez pas le médicament avec d'autres substances dans un flacon.

En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, rincer immédiatement à l'eau.

Pendant le traitement avec le médicament, il faut être prudent lors des exercices où une attention et une vitesse de réaction accrues sont nécessaires.

METOTREXATE

Groupe clinique et pharmacologique

Substance active

Forme de libération, composition et emballage

Des comprimés enrobés1 onglet.
méthotrexate2,5 mg

50 pièces - boîtes en polymère (1) - paquets de carton.

effet pharmachologique

L'antitumeur, agent cytostatique du groupe des antimétabolites, inhibe la dihydrofolate réductase, qui est impliquée dans la restauration de l'acide dihydrofolate en acide tétrahydrofolate (un porteur de fragments de carbone nécessaires à la synthèse des nucléotides puriques et de leurs dérivés).

Il inhibe la synthèse, la réparation de l'ADN et la mitose cellulaire. Particulièrement sensible à l'action des tissus à prolifération rapide: cellules de tumeurs malignes, moelle osseuse, cellules embryonnaires, cellules épithéliales de la muqueuse intestinale, vessie et cavité buccale. Avec l'antitumeur, il a un effet immunosuppresseur..

Pharmacocinétique

L'absorption orale dépend de la dose: lorsqu'elle est prise à 30 mg / m 2 est bien absorbée, la biodisponibilité moyenne est de 60%. L'absorption diminue lorsqu'elle est prise à des doses supérieures à 80 mg / m 2.

Chez les enfants atteints de leucémie, l'absorption varie de 23% à 95%. Le temps nécessaire pour atteindre la C max est de 40 minutes à 4 heures La nourriture ralentit l'absorption et réduit la C max. Communication avec les protéines plasmatiques - environ 50%, principalement avec l'albumine.

Après distribution dans les tissus, des concentrations élevées de méthotrexate sous forme de polyglutamates se trouvent dans le foie, les reins et surtout dans la rate, dans laquelle le méthotrexate peut être conservé pendant plusieurs semaines, voire plusieurs mois.

Lorsqu'il est pris à des doses thérapeutiques, il ne pénètre pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique. Pénètre dans le lait maternel.

Après administration orale, il est partiellement métabolisé par la flore intestinale, partie principale du foie (quelle que soit la voie d'administration) avec formation d'une forme polyglutamine pharmacologiquement active, qui inhibe également la dihydrofolate réductase et la synthèse de la thymidine. T 1/2 chez les patients recevant moins de 30 mg / m 2 du médicament dans la phase initiale est de 2 à 4 heures, et dans la phase finale (qui est longue) - 3 à 10 heures en cas d'utilisation de petite taille et 8 à 15 heures en cas d'utilisation de fortes doses de médicament. En cas d'insuffisance rénale chronique, les deux phases de retrait du médicament peuvent être considérablement prolongées..

Il est excrété principalement par les reins inchangé par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, jusqu'à 10% est excrété dans la bile (avec réabsorption ultérieure dans l'intestin). Le retrait du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale, exprimée en ascite ou en transsudat, est considérablement ralenti. Avec une administration répétée, il s'accumule dans les tissus sous forme de polyglutamates..

Les indications

  • leucémie lymphoblastique aiguë et lymphomes non hodgkiniens;
  • tumeurs trophoblastiques;
  • mycose fongique à un stade avancé;
  • formes sévères de psoriasis;
  • polyarthrite rhumatoïde (avec l'inefficacité d'autres méthodes de thérapie).

Contre-indications

L'utilisation du méthotrexate est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement, avec des changements prononcés de la fonction rénale et hépatique, avec des troubles hématologiques (tels que l'hypoplasie de la moelle osseuse, la leucopénie, la thrombocytopénie, l'anémie), avec un stade aigu de maladies infectieuses, le syndrome d'immunodéficience, avec une sensibilité accrue au méthotrexate ou d'autres composants du comprimé, enfants de moins de 3 ans.

Soigneusement. Avec ascite, épanchement dans la cavité pleurale, ulcère gastrique et duodénal, colite ulcéreuse, déshydratation, goutte ou néphrolithiase dans l'anamnèse, radiothérapie ou chimiothérapie antérieure, maladies infectieuses de nature virale, fongique ou bactérienne.

Dosage

Les comprimés de méthotrexate sont utilisés par voie orale. Les doses et les périodes de traitement sont définies individuellement en fonction du schéma de chimiothérapie..

  • 15-30 mg par voie orale par jour pendant 5 jours avec un intervalle d'une ou plusieurs semaines (en fonction des signes de toxicité). Les cycles de traitement sont généralement répétés 3 à 5 fois.
  • 50 mg une fois tous les 5 jours avec un intervalle d'au moins 1 mois. Le cours du traitement nécessite 300-400 mg.

Leucémie lymphoblastique aiguë (dans le cadre d'une thérapie complexe):

  • 3,3 mg / m 2 en association avec la prednisone jusqu'à obtention d'une rémission, puis 15 mg / m 2 une fois par semaine ou 2,5 mg / kg tous les 14 jours.

Lymphomes non hodgkiniens (dans le cadre d'une thérapie complexe):

  • 15-20 mg / m 2 pour 1 dose 2 fois par semaine;
  • 7,5 mg / m 2 par jour pendant 5 jours.

La dose initiale est généralement de 7,5 mg une fois par semaine, qui est prise simultanément ou divisée en trois doses avec un intervalle de 12 heures.Pour obtenir l'effet optimal, la dose hebdomadaire peut être augmentée, sans dépasser 20 mg. Lorsqu'un effet clinique optimal est atteint, une réduction de la dose doit être commencée jusqu'à ce que la dose efficace la plus faible soit atteinte. La durée optimale du traitement n'est pas connue. Dans l'arthrite chronique juvénile pour les enfants, des doses de 10-30 mg / m 2 / sem (0,3-1 mg / kg) sont efficaces.

Le traitement par méthotrexate est effectué à des doses de 10 à 25 mg par semaine. La dose est généralement augmentée progressivement, lorsque l'effet clinique optimal est atteint, la dose est réduite à la dose efficace la plus faible..

  • 25 mg 2 fois par semaine. La réduction de la dose ou le retrait du médicament est déterminé par la réponse du patient et les paramètres hématologiques.

Effets secondaires

Du système hémopoïétique: anémie (y compris aplasique), thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose, éosinophilie, pancytopénie, maladies lymphoprolifératives, hypogammaglobulinémie, lymphadénopathie.

A partir du système digestif: anorexie, nausées, vomissements, stomatite, gingivite, pharyngite, entérite, lésions érosives et ulcéreuses et saignements du tractus gastro-intestinal (y compris melena, hématomesis), hépatotoxicité (hépatite aiguë, fibrose et cirrhose, insuffisance hépatique, hypoalbe), augmentation de l'activité des transaminases "hépatiques"), pancréatite.

A partir du système nerveux: maux de tête, vertiges, somnolence, dysarthrie, aphasie, hémiparésie, parésie, convulsions; lorsqu'il est utilisé à fortes doses - violation transitoire des fonctions cognitives, labilité émotionnelle; sensibilité crânienne inhabituelle, encéphalopathie (y compris leucoencéphalopathie).

De la part de l'organe de la vision: conjonctivite, déficience visuelle (y compris cécité transitoire).

Du système cardiovasculaire: péricardite, épanchement péricardique, diminution de la pression artérielle, thromboembolie (y compris thrombose artérielle, thrombose vasculaire cérébrale, thrombose veineuse profonde, thrombose veineuse rétinienne, thrombophlébite, embolie pulmonaire).

Du système respiratoire: rarement - fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire, alvéolite, pneumonite interstitielle (y compris fatale), maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), symptômes de pneumonie interstitielle potentiellement grave - toux sèche non productive, essoufflement, fièvre.

Du système génito-urinaire: néphropathie sévère ou insuffisance rénale, azotémie, cystite, hématurie, protéinurie, altération des spermatozoïdes et ovogenèse, oligospermie transitoire, diminution de la libido, impuissance, dysménorrhée, pertes vaginales, gynécomastie, stérilité, fausse couche, mort fœtale, mort fœtale.

De la peau: éruption érythémateuse, démangeaisons cutanées, urticaire, photosensibilité, altération de la pigmentation cutanée, alopécie, ecchymose, télangiectasie, acné, furonculose, érythème polymorphe (y compris le syndrome de Stevens-Johnson), nécrolyse épidermique toxique, ulcération et ulcération dermatite exfoliatrice. Dans le traitement du psoriasis - une sensation de brûlure de la peau, des plaques érosives douloureuses sur la peau.

Du système musculo-squelettique: arthralgie, myalgie, ostéoporose, ostéonécrose, fractures.

Tumeurs: lymphome (y compris réversible).

Réactions générales: réactions allergiques jusqu'au choc anaphylactique, vascularite allergique, syndrome de lyse tumorale, nécrose des tissus mous, mort subite, infections opportunistes (y compris pneumonie à Pneumocystis), infections à cytomégalovirus (CMV) (y compris pneumonie à CMV), septicémie (y compris mortelle), nocardiose, histoplasmose, cryptococcose, infections causées par l'herpès zoster et l'herpès simplex (y compris l'herpès disséminé), diabète sucré, transpiration excessive.

Surdosage

Il n'y a pas de symptômes spécifiques d'un surdosage de méthotrexate, il est diagnostiqué par la concentration de méthotrexate dans le plasma.

Traitement: L'introduction d'un antidote spécifique - le folinate de calcium, si possible immédiatement, de préférence dans la première heure, à une dose égale ou supérieure à la dose de méthotrexate; les doses suivantes sont administrées au besoin, en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sérum. Pour empêcher la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, le corps est hydraté et alcalinisé, ce qui accélère l'excrétion du méthotrexate. Pour minimiser le risque de néphropathie à la suite de la formation d'un précipité du médicament ou de ses métabolites dans l'urine, il est également nécessaire de déterminer le pH de l'urine avant chaque injection et toutes les 6 heures pendant la période d'application de folinate de calcium comme antidote, jusqu'à ce que la concentration de méthotrexate dans le plasma tombe en dessous de 0,05 μmol / l, pour assurer un pH supérieur à 7.

Interaction médicamenteuse

Augmente l'activité anticoagulante de la coumarine ou des dérivés d'indandion et / ou augmente le risque de saignement en réduisant la synthèse du facteur procoagulant dans le foie et la formation de plaquettes altérée.

Augmente la concentration d'acide urique dans le sang, par conséquent, dans le traitement des patients présentant une hyperuricémie et une goutte concomitantes, un ajustement de la dose des médicaments antigouteux (allopurinol, colchicine, sulfinpyrazone) peut être nécessaire; l'utilisation de médicaments anti-goutte uricosurique peut augmenter le risque de néphropathie associée à une formation accrue d'acide urique pendant le traitement par le méthotrexate (l'allopurinol est préféré). L'administration simultanée de salicylates, de phénylbutazone, de phénytoïne, de sulfanilamides, de dérivés de sulfonylurée, d'acide aminobenzoïque, de pyriméthamine ou de triméthoprime, d'un certain nombre d'antibiotiques (pénicilline, tétracycline, chloramphénicol), d'anticoagulants indirects et d'une dépendance hypolipidémique des résultats du médicament dans / ou diminution de la sécrétion tubulaire, qui dans certains cas peut conduire au développement d'effets toxiques sévères, parfois même mortels.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans le contexte de fortes doses de méthotrexate augmentent la concentration et ralentissent l'élimination de ce dernier, ce qui peut entraîner la mort par intoxication hématologique et gastro-intestinale sévère. Il est recommandé d'arrêter de prendre de la phénylbutazone pendant 7 à 12 jours, du piroxicam pendant 10 jours, du diflunisal et de l'indométacine pendant 24 à 48 heures, du kétoprofène et des AINS avec une courte T 1/2 12 à 24 heures avant la perfusion de méthotrexate à des doses modérées et élevées et pendant au moins 12 heures (en fonction de la concentration de méthotrexate dans le sang) après son achèvement. Il faut être prudent lors de l'association d'AINS à de faibles doses de méthotrexate (peut diminuer l'excrétion du méthotrexate par les tubules rénaux). Les médicaments qui bloquent la sécrétion tubulaire (par exemple le probénécide) augmentent la toxicité du méthotrexate en réduisant son excrétion par les reins.

Les antibiotiques mal absorbés dans le tube digestif (tétracyclines, chloramphénicol) réduisent l'absorption du méthotrexate et perturbent son métabolisme en raison de la suppression de la microflore intestinale normale.

Les rétinoïdes, l'azathioprine, la sulfasalazine, l'éthanol et d'autres médicaments hépatotoxiques augmentent le risque d'hépatotoxicité.

La L-asparaginase réduit l'effet antitumoral du méthotrexate en raison de l'inhibition de la réplication cellulaire.

L'anesthésie à l'oxyde de diazote peut entraîner le développement d'une myélosuppression sévère et d'une stomatite imprévisibles.

L'utilisation de cytarabine 48 heures avant ou dans les 10 minutes après le début du traitement par méthotrexate peut provoquer le développement d'un effet cytotoxique synergique (il est recommandé d'ajuster le schéma posologique en fonction du contrôle des paramètres hématologiques).

Les médicaments hématotoxiques augmentent le risque d'hématotoxicité du méthotrexate.

Le méthotrexate réduit la clairance de la théophylline.

La néomycine pour administration orale peut diminuer l'absorption du méthotrexate. Plusieurs patients atteints de psoriasis ou de mycose fongoïde traités par le méthotrexate en association avec une thérapie PUVA (méthoxalène et irradiation ultraviolette (UV)) ont été diagnostiqués avec un cancer de la peau.

La combinaison avec la radiothérapie peut augmenter le risque de dépression médullaire. Le méthotrexate peut réduire la réponse immunitaire à la vaccination avec des vaccins viraux vivants et inactivés.

Les médicaments contenant du folate (y compris les multivitamines) peuvent diminuer l'efficacité du traitement au méthotrexate.

La prescription d'amiodarone à des patients recevant un traitement au méthotrexate pour le psoriasis peut provoquer une manifestation cutanée.

instructions spéciales

Le méthotrexate est un médicament cytotoxique, il faut donc être prudent lors de sa manipulation. Le médicament doit être prescrit par un médecin expérimenté dans l'utilisation du méthotrexate et connaissant ses propriétés et ses caractéristiques d'action. En raison du développement possible d'effets indésirables graves et même mortels, les patients doivent être pleinement informés par le médecin des risques possibles et des mesures de sécurité recommandées. Les patients sous méthotrexate doivent être correctement surveillés afin que les signes d'effets toxiques potentiels et les effets indésirables soient détectés et évalués en temps opportun..

Avant de commencer ou de reprendre le traitement par le méthotrexate, un test sanguin général complet doit être effectué pour déterminer le nombre de plaquettes, un test sanguin biochimique pour déterminer les valeurs des enzymes hépatiques, de la bilirubine, de l'albumine sérique, un examen radiographique de la poitrine, un test de la fonction rénale et, si nécessaire, des tests de dépistage de la tuberculose et de l'hépatite..

Pour la détection rapide des symptômes d'intoxication, il est nécessaire de surveiller l'état du sang périphérique (le nombre de leucocytes et de plaquettes: d'abord tous les deux jours, puis tous les 3-5 jours pendant le premier mois, puis une fois tous les 7-10 jours, pendant la rémission - une fois tous les 1-2 semaines), activité des transaminases «hépatiques», fonction rénale (azote uréique, clairance de la créatinine et / ou créatinine sérique), concentration d'acide urique sérique, radiographie pulmonaire périodique, examen de la muqueuse buccale et du pharynx pour la présence E ulcération avant chaque utilisation. Il est recommandé de surveiller l'état de l'hématopoïèse médullaire avant le traitement, 1 fois pendant la période de traitement et à la fin du cours.

Le méthotrexate peut potentiellement entraîner le développement de symptômes d'hépatotoxicité aiguë ou chronique (y compris la fibrose et la cirrhose du foie). Une hépatotoxicité chronique se développe généralement après une utilisation prolongée de méthotrexate (généralement pendant 2 ans ou plus) ou lorsqu'une dose cumulée totale d'au moins 1,5 g est atteinte et peut conduire à un résultat défavorable. L'effet hépatotoxique peut également être dû à une anamnèse concomitante (alcoolisme, obésité, diabète sucré) et à l'âge sénile. En raison des effets toxiques du médicament sur le foie pendant le traitement, il faut s'abstenir de prescrire d'autres médicaments hépatotoxiques aux patients, sauf en cas de besoin évident. Les patients prenant d'autres médicaments hépatotoxiques (par exemple le léflunomide) doivent être étroitement surveillés..

Pour objectiver la fonction hépatique, ainsi que les paramètres biochimiques, une biopsie hépatique est recommandée avant ou 2-4 mois après le début du traitement; avec une dose cumulée totale de 1,5 g et après chaque 1-1,5 g supplémentaires. Avec une fibrose hépatique modérée ou un degré quelconque de cirrhose, le traitement par le méthotrexate est annulé; avec une fibrose légère, une deuxième biopsie est généralement recommandée après 6 mois. Au cours du traitement initial, de légères modifications histologiques du foie (inflammation portale mineure et modifications de la graisse) sont possibles, ce qui n'est pas une raison pour refuser ou arrêter le traitement, mais indique la nécessité de faire preuve de prudence lors de l'utilisation du médicament

Avec le développement de diarrhée et de stomatite ulcéreuse, le traitement par le méthotrexate doit être arrêté en raison du risque élevé de développer une entérite hémorragique et une perforation de la paroi intestinale, ce qui peut entraîner la mort du patient..

N'exposez pas la peau non protégée à une trop longue exposition au soleil et n'abusez pas de la lampe UV (réaction de photosensibilité possible). En raison de ses effets sur le système immunitaire, le méthotrexate peut altérer la réponse à la vaccination et affecter les résultats des tests immunologiques. Le refus de la vaccination est nécessaire (s'il n'est pas approuvé par le médecin) dans la plage de 3 à 12 mois après la prise du médicament; les autres membres de la famille du patient vivant avec lui devraient refuser de se faire vacciner par le vaccin oral contre la polio (éviter tout contact avec les personnes qui ont reçu le vaccin contre la polio ou porter un masque protecteur couvrant leur nez et leur bouche). Les patientes en âge de procréer des deux sexes et leurs partenaires doivent utiliser des mesures contraceptives fiables pendant le traitement par le méthotrexate et après le traitement pendant au moins 3 mois - hommes et au moins un cycle d'ovulation - femmes.

Après un traitement avec des doses élevées de méthotrexate, le folinate de calcium est recommandé pour réduire sa toxicité.

Étant donné que le méthotrexate est capable d'affecter le système nerveux central (sensation de fatigue, vertiges), les patients prenant le médicament doivent s'abstenir de conduire des véhicules ou des mécanismes potentiellement dangereux.

Grossesse et allaitement

Il a un effet tératogène: il peut provoquer la mort fœtale, des malformations congénitales. Dans le cas où une femme tombe enceinte pendant le traitement au méthotrexate, le problème de l'interruption de grossesse doit être résolu en raison du risque d'effets secondaires sur le fœtus. Le méthotrexate est excrété dans le lait maternel; pendant toute la durée du traitement, l'allaitement doit être interrompu.

Utilisation dans l'enfance

En cas d'insuffisance rénale

L'utilisation du méthotrexate est contre-indiquée dans les changements sévères de la fonction rénale..

Le retrait du médicament chez les patients présentant une insuffisance rénale est considérablement ralenti. Avec une administration répétée, il s'accumule dans les tissus sous forme de polyglutamates..